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Reação Aldol

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A reacção de aldol é um importante a formação de ligações carbono-carbono de reacção em química orgânica . Na sua forma normal, que a envolve adição nucleófila de uma cetona enolato a uma aldeído para formar uma cetona β-hidroxi, ou "aldol" (ALD ehyde + alcoh ol), uma unidade estrutural encontrado em muitas moléculas que ocorrem naturalmente e farmacêuticos. Algumas vezes, o produto de adição aldólico perde uma molécula de água durante a reacção para formar um α, cetona β-insaturado. Isso é chamado de condensação de aldol. A reacção de aldol foi descoberta independentemente por Charles-Adolphe Wurtz e por Alexander Borodin Porfyrevich em 1872. Borodin observada a dimerização aldol de 3-hydroxybutanal de acetaldeído, sob condições ácidas. A reação aldol é amplamente utilizado na produção em grande escala de produtos químicos de commodities, tais como pentaeritritol e no indústria farmacêutica para a síntese de fármacos opticamente puros. Por exemplo, rota inicial da Pfizer para o Lipitor droga doença cardíaca (INN: atorvastatina), aprovada em 1996, empregues duas reacções de aldol, permitindo o acesso a quantidades multigrama escala da droga.

Typicalaldol2.gif

O motivo estrutural aldol é especialmente comum em polyketides, uma classe de produtos naturais a partir do qual muitos medicamentos são derivados, incluindo o potente imunossupressor FK506, o antibióticos de tetraciclina, e o agente antifúngico anfotericina B. Extensa pesquisa sobre a reação aldol produziu métodos altamente eficientes que permitem a outra forma desafiadora síntese de muitos policetidos no laboratório. Isto é importante porque muitos policetidos, juntamente com outras moléculas biologicamente activas, ocorrem naturalmente em pequenas quantidades impraticavelmente para uma investigação mais aprofundada. A síntese de muitos destes compostos, uma vez que considerado quase impossível, pode agora ser realizada rotineiramente na escala de laboratório, e aproxima-se a viabilidade económica numa escala maior, em alguns casos, tais como o agente anti-tumoral altamente activa discodermolida. Na bioquímica , a reacção de aldol é um dos principais passos de glicólise, onde é catalisada por enzimas denominadas aldolases.

A reacção de aldol é particularmente valiosa em síntese orgânica, pois produz produtos com dois novos os centros estereogénicos (no α- e β-carbono do aducto de aldol, marcados com asteriscos no esquema acima). Os métodos modernos, descritas abaixo, permitem agora a configuração relativa e absoluta dos centros de ser controlada. Isto é de particular importância quando a síntese de produtos farmacêuticos, uma vez que as moléculas com a mesma conectividade estrutural mas estereoquímica diferente, muitas vezes têm muito diferentes propriedades químicas e biológicas.

Uma variedade de nucleófilos pode ser empregue na reacção de aldol, incluindo o enóis, enolatos, e enol éteres de cetonas, aldeídos, e muitos outros compostos de carbonilo. O parceiro electrofílico é normalmente um aldeído, embora muitas variações, tais como a Reacção de Mannich, existe. Quando o nucleófilo e são electrófilo diferente (o caso mais usual), a reacção é designada por reacção de aldol cruzada (como oposto para dímeros formados numa dimerização aldólica).

A configuração experimental típico para uma reacção aldol.
Uma solução de diisopropilamida de lítio (LDA) em tetra-hidrofurano (THF) (no frasco do lado direito) está a ser adicionado a uma solução de propionato de terc-butilo no frasco do lado esquerdo, sendo o seu enolato de lítio. Um aldeído pode ser então adicionado para iniciar uma reacção de adição aldólica.
Ambos os frascos são submersos num banho de gelo seco / acetona banho de arrefecimento (-78 ° C) a temperatura do que está a ser monitorizado por um termopar (o fio do lado esquerdo).

Mecanismos

A reacção aldólica pode prosseguir através de dois mecanismos fundamentalmente diferentes. Os compostos de carbonilo, tais como aldeídos e cetonas, podem ser convertidos em éteres ou enol enóis. Estes compostos, sendo nucleofílico no α-carbono, pode atacar carbonyls protonados especialmente reactivos, tais como aldeídos protonados. Este é o "mecanismo de enol". Os compostos de carbonilo, sendo ácidos de carbono, também pode ser desprotonado para formar enolatos, que são muito mais nucleofílico do que enóis ou éteres de enol e podem atacar directamente electrófilos. O electrófilo habitual é um aldeído, uma vez que as cetonas são muito menos reactivo. Este é o "mecanismo de enolato".

Se as condições são particularmente duras (por exemplo, NaOMe, MeOH, refluxo), a condensação pode ocorrer, mas esta geralmente pode ser evitada com reagentes suaves e baixas temperaturas (por exemplo, LDA (uma base forte), THF, -78 ° C). Embora a adição de aldol geralmente prossegue para o próximo conclusão, a reacção não é irreversível, uma vez que o tratamento de aductos aldol com bases fortes geralmente induz clivagem retro-aldol (dá os materiais de partida). Condensações aldólicas são irreversíveis.

Uma visão generalizada da reação Aldol

Mecanismo Enol

Quando um catalisador ácido, é utilizado, o passo inicial na mecanismo de reacção envolve catalisada por ácido tautomerização de o composto de carbonilo ao enol. O ácido também serve para activar o grupo carbonilo de outra molécula por protonação, tornando-a altamente electrof�ico. O enol é nucleofílico no α-carbono, permitindo que ele ataque o composto de carbonilo protonada, que conduz à aldólica depois desprotonação. Isto normalmente desidrata para se obter o composto de carbonilo insaturado. O esquema mostra uma auto-condensação catalisada por ácido típica de um aldeído.

Aldólica catalisada por ácido mecanismo

Mecanismo de reacção de aldol catalisada por ácido de um aldeído com a própria

Ácido desidratação catalisada

Mecanismo para a desidratação catalisada por ácido de um aldol

Mecanismo enolato

Se o catalisador é uma base moderada, tal como hidróxido ou um ião alcóxido, a reacção de aldol ocorre através de um ataque nucleofílico pela enolato no grupo carbonilo de uma outra molécula estabilizada de ressonância. O produto é a sal alcóxido do produto aldol. O aldol é então formada em si, e pode, em seguida, submetido a desidratação para dar o composto carbonilo insaturado. O esquema mostra um mecanismo simples para a base de aldol catalisada por reacção de um aldeído com o próprio.

Base de Dados de reacção aldólica catalisada (demonstrado usando - OCH3 como base)

Mecanismo simples para reacção aldólica catalisada por base de um aldeído com a própria

Desidratação catalisada Base (às vezes escrito como uma única etapa)

Mecanismo simples para a desidratação de um produto de aldol

Embora apenas uma quantidade catalítica de base é necessária em alguns casos, o processo mais usual é a utilização de um quantidade estequiométrica de uma base forte, tal como LDA ou NaHMDS. Neste caso, a formação de enolato é irreversível, e o produto de aldol não é formado até que o alcóxido de metal do produto de aldol é protonada numa etapa de processamento separada.

Modelo Zimmerman-Traxler

Formas mais refinadas do mecanismo são conhecidos. Em 1957, Zimmerman e Traxler propôs que algumas reações aldólicas ter "estado de transição de seis membros s tendo um conformação cadeira. "Isto é agora conhecido como o modelo Zimmerman-Traxler. E-enolatos dar origem a produtos anti, enquanto Z-enolatos dar origem a produtos Syn. Os factores que controlam a selectividade é a preferência pela colocação substituintes equatorialmente em seis membros de estados de transição e a evitar interacções sin-pentano, respectivamente. E e Z referem-se a cis-trans relação estereoquímica entre o oxigénio enolato tendo o contra-ião positivo e o grupo de maior prioridade no átomo de carbono alfa. Na realidade, apenas alguns metais tais como lítio e boro com fiabilidade seguir o modelo de Zimmerman-Traxler. Assim, em alguns casos, o resultado estereoquímico da reacção pode ser imprevisível.

O Modelo de Zimmerman-Traxler

Controle na reação Aldol

O problema

O problema de "controle" na adição aldol é melhor demonstrado através de um exemplo. Considere o resultado desta reacção hipotética:

Reação aldol hipotética

Nesta reacção, duas cetonas assimétricas estão a ser condensado usando etóxido de sódio. O carácter básico de etóxido de sódio é tal que ele não pode desprotonar completamente ou das cetonas, mas pode produzir pequenas quantidades do enolato de sódio de ambas as cetonas. Na prática, isto significa que, para além de serem potenciais electrófilos de aldol, ambas as cetonas podem também actuar como nucleófilos através do seu enolato de sódio. Dois electrófilos e, em seguida, duas nucleófilos potencialmente resulta em quatro produtos possíveis:

Quatro possíveis produtos de reacção de aldol

Assim, se se pretender obter apenas um dos produtos cruzados, então é preciso a adição aldol "controle".

Acidez

Se um dos parceiros é consideravelmente mais ácida do que o outro, então o controle pode ser automático. O protão mais ácido é captada pela base e um enolato é formado. Este tipo de controlo funciona somente se a diferença de acidez é suficientemente grande e não excesso de base é utilizado para a reacção. O controle mais simples é que apenas um dos reagentes tem prótons ácidos e só esta molécula forma o enolato. Por exemplo, a adição de malonato de dietilo em benzaldeído só produziriam um produto:

Controlo ácida da reacção de aldol

Neste caso, o duplamente activado protões de metileno do malonato seriam preferencialmente desprotonado por etóxido de sódio e quantitativamente formar o enolato de sódio. Desde benzaldeído não tem protões alfa-ácidos, existe apenas uma combinação possível nucleófilo-electrófilo; Assim, o controle foi alcançado. Note-se que esta abordagem combina dois elementos de controlo: o aumento da acidez do protão alfa sobre o nucleófilo e a falta de protões alfa em electrófilo.

Ordem de adição

Uma solução comum é formar o enolato de um parceiro em primeiro lugar, e em seguida, adicione o outro parceiro sob controle cinético. Controle cinético significa que a reacção de adição aldólica para a frente deve ser significativamente mais rápido do que a reacção de aldol retro-inversa. Para que esta abordagem tenha êxito, duas outras condições também devem ser satisfeitas; ou seja, deve ser possível para formar quantitativamente o enolato de um parceiro e a reacção de aldol para a frente deve ser significativamente mais rápido do que a transferência do enolato de um parceiro para outro. As condições comuns de controlo cinéticos envolvem a formação do enolato de cetona com uma LDA a -78 ° C, seguido pela adição lenta de um aldeído.

Enolatos

Formação

O enolato pode ser formado utilizando uma base forte ("condições duras") ou usando um Ácido de Lewis e uma base fraca ("condições suaves"):

Scheme3a.gif

Para desprotonação a ocorrer, o requisito é que o estereoeletrônica CH-alfa ligação sigma deve ser capaz de se sobrepor com o pi * orbital do carbonilo:

Requisitos desprotonação estereoeletrônicas

Geometria

Extensos estudos foram realizados sobre a formação de enolatos sob muitas condições diferentes. É agora possível gerar, na maioria dos casos, a geometria do enolato desejado:

Geração enolato Stereoselective

(- Na imagem acima, o esquema de reacção segundo deve dizer> 99% E-enolato, não Z -) Para cetonas, a maioria das condições enolização dar enolatos Z. Para ésteres, a maioria das condições de enolização dar enolatos E. A adição de HMPA é conhecido por inverter a estereosselectividade de desprotonação.

Efeito da adição de HMPA

A formação estereosseletiva de enolatos foi racionalizada com o chamado modelo Irlanda, embora a sua validade é um pouco questionável. Na maioria dos casos, não é conhecido que, se houver, são intermediários monomérico ou oligomérica na natureza; no entanto, o modelo da Irlanda continua a ser uma ferramenta útil para a compreensão enolatos.

O modelo de Irlanda

No modelo da Irlanda, a desprotonação é assumido para prosseguir por um estado de transição de seis membros monomérica. O maior dos dois substituintes no electrófilo (no caso acima, metilo é maior do que a do protão) adopta uma disposição equatorial do estado de transição favorável, levando a uma preferência por enolatos E. O modelo claramente falha em muitos casos; por exemplo, se a mistura de solventes é alterado a partir de THF a 23% HMPA-THF (como visto anteriormente), a geometria do enolato é inexplicavelmente invertida.

Vs. Kinetic enolatos termodinâmicos

Se uma cetona assimétrico é submetido a base, que tem o potencial para formar enolatos de dois regioisoméricos (ignorando geometria enolato). Por exemplo:

Enolatos cinéticos e termodinâmicos

O enolato é considerada a trissubstituído enolato cinético enquanto o enolato tetrassubstituida é considerado o enolato termodinâmico. O hidrogénio alfa desprotonado para formar o enolato cinética é menos prejudicada e, portanto, desprotonadas mais rapidamente. Em geral, olefinas tetrassubstituida são mais estáveis do que as olefinas tri-substituídas devido à estabilização hiperconjugativa. A proporção de regioisómeros enolato é fortemente influenciada pela escolha da base. Para o exemplo acima, o controlo cinético pode ser estabelecida com LDA a -78 ° C, proporcionando 99: 1 selectividade da cinética: enolato termodinâmico, enquanto que o controle termodinâmico pode ser estabelecida com triphenylmethyllithium em temperatura ambiente, dando 10:90 seletividade.

Em geral, enolatos cinéticos são favorecidas por temperaturas frias, ligações de metal-oxigénio relativamente iónicos, e desprotonação rápida utilizando um ligeiro excesso de uma base forte, bloqueada durante enolatos termodinâmicas são favorecidas por temperaturas mais altas, ligações de metal-oxigénio relativamente covalentes, e mais tempo de equilíbrio vezes para desprotonação usando uma ligeira quantidade sub-estequiométrica de uma base forte. Uso de uma quantidade sub-estequiométrica de base permite que uma pequena fracção de composto de carbonilo unenolized para equilibrar o enolato com o regioisómero termodinâmico, agindo como um serviço de transporte de protões.

Estereoselectividade

A reacção de aldol é particularmente útil porque dois novos centros estereogénicos são gerados de uma só reacção. A pesquisa extensiva foi realizada de compreender o mecanismo de reacção e melhorar a selectividade observada em muitas condições diferentes. A convenção de syn / anti é comumente utilizado para denotar a estereoquímica relativa no α- e β-carbono.

Produtos de sin e anti de uma reacção de aldol

A convenção aplica-se quando o propionato (ou ordem superior) nucleófilos são adicionados a aldeídos. O grupo R do grupo cetona e do aldeído a R 'são alinhados num padrão "ziguezague" no plano do papel, e a disposição dos estereocentros é considerada formados sin ou anti, dependendo se eles estão na mesma ou lados opostos da cadeia principal.

Papéis mais antigos usam o eritro - treo nomenclatura conhecida a partir da química de hidratos de carbono.

E vs. enolatos Z

Não há nenhuma diferença significativa entre o grau de stereoinduction observado com E e Z enolatos:

Anti-formação de aldol através de Z-enolato
Formação Syn-aldol via E-enolato

Ião metálico

O catião enolato metálico pode desempenhar um papel importante na determinação do nível de estereosselectividade na reacção de aldol. O boro é frequentemente utilizado devido sua comprimentos de ligação são significativamente mais curta do que a de outros metais tais como o lítio , alumínio , ou magnésio . Por exemplo, as ligações de boro-carbono e boro-oxigênio são 1,4-1,5 Â e 1,5-1,6 Å de comprimento, respectivamente, ao passo típico de metal-carbono e ligação metal-oxigénio são tipicamente 1,9-2,2 Â e 2,0-2,2 Å de comprimento, respectivamente. Isto tem o efeito de "aperto" do estado de transição:

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Estereosselectividade: Alfa estereocentro no enolato

A reacção de aldol podem exibir "stereocontrol à base de substrato", no qual existente quiralidade de cada reagente influencia o resultado estereoquímico da reacção. Isto tem sido extensivamente estudada, e em muitos casos, é possível prever o sentido de indução assimétrica, se não o nível absoluto de diastereosseletividade. Se o enolato contém um estereocentro na posição alfa, excelente stereocontrol pode ser realizado.

Reacção aldólica com o enolato baseados em stereocontrol

No caso de um enolato E, o elemento de controlo é dominante alílico 1,3-tensão ao passo que no caso de um enolato de Z, o elemento de controlo dominante é o de evitar interacções 1,3-diaxial. O modelo geral é apresentada abaixo:

Modelo geral da reação aldol com stereocontrol à base de enolato

Para maior clareza, o estereocentro a tem sido enolato epimerisada; na realidade, a diastereoface oposto do aldeído teria sido atacado. Em ambos os casos, o diastereómero sin-1,3 é favorecida. Há muitos exemplos deste tipo de stereocontrol:

Reacção aldólica com o enolato baseados em stereocontrol

Estereosselectividade: Alfa estereocentro no electrófilo

Quando enolatos ataques aldeídos com um estereocentro alfa, excelente stereocontrol também é possível. A observação geral é que E enolatos exposição Felkin selecção diastereoface, enquanto enolatos Z exibem selectividade anti-Felkin. O modelo geral é apresentada abaixo:

O modelo geral da reação aldol com stereocontrol à base de carbonilo

Desde enolatos Z deve reagir através de uma estado de transição que, ou contém uma interação syn-pentano desestabilizador ou anti-Felkin rotâmero, Z-enolatos exibem níveis mais baixos de diastereo-selectividade neste caso. Alguns exemplos são apresentados a seguir:

Exemplos da reacção de aldol com stereocontrol à base de carbonilo

Estereoselectividade: Modelo Incorporada para stereoinduction

Se tanto o enolato e o aldeído ambos contêm quiralidade pré-existente, então o resultado da "dupla stereodifferentiating" aldol reacção pode ser previsto utilizando um modelo estereoquímica fundidos que leva em conta a tendência enolato facial, geometria enolato, e aldeído polarização facial. Vários exemplos da aplicação do presente modelo são dadas abaixo: Mergedmodel.gif

Evans oxazolidinona química

Sínteses orgânicas modernos exigem agora a síntese de compostos em enantiopura forma. Uma vez que a reacção de adição aldólica cria dois novos estereocentros, até quatro estereoisómeros pode resultar.

Reação Aldol cria estereois�meros

Muitos métodos que controlam tanto a estereoquímica relativa (isto é, sin ou anti, como discutido acima) e absoluta estereoquímica (isto é, R ou S) foram desenvolvidos.

Quatro possíveis estereoisómeros da reacção de aldol

Um método amplamente utilizado é o de Evans acilo método oxazolidinona. Desenvolvido no final dos anos 1970 e 1980 por David A. Evans e colegas de trabalho, o método funciona criando temporariamente um enolato quiral anexando um auxiliar quiral. A quiralidade pré-existente a partir do auxiliar é então transferido para o aducto de aldol, efectuando uma reacção de aldol diastereosselectiva. Após a remoção subsequente do auxiliar, o estereoisómero desejado de aldol é revelada.

Evansaldol3.gif

No caso de o método de Evans, o auxiliar quiral é anexado um oxazolidinona, e o composto resultante é um carbonilo imida. Uma série de oxazolidinonas são agora facilmente disponíveis em ambas as formas enantioméricas. Estes podem custar cerca de US $ 10-US $ 20 dólares por grama, tornando-os relativamente caro.

Evansaldol4.gif

O acilação de uma oxazolidinona é um processo conveniente, e é informalmente referido como "o carregamento feito". Z-enolatos, levando a aductos syn-aldol, pode ser formado de forma fiável utilizando mediada por boro enolização macio:

Evansaldol5.gif

Muitas vezes, uma única diastereómero pode ser obtido por um cristalização do aducto de aldol. Infelizmente, aductos anti-aldol não pode ser obtida de forma fiável com o método de Evans. Apesar do custo e da limitação para dar apenas adutos syn, confiabilidade superior do método, facilidade de uso e versatilidade tornam o método de escolha em muitas situações. Muitos métodos estão disponíveis para a clivagem do auxiliar:

Clivagem quiral oxazolidinona de Evans

Após a construção da imida, ambas as reacções de aldol de adição de sin e anti-selectiva pode ser realizada, permitindo que o conjunto de três dos quatro possíveis stereoarrays: selectiva e anti: syn selectiva:

Evansaldol7.gif

Nas reacções de syn-selectivo, ambos os métodos de enolização dar o enolato de Z, tal como esperado; no entanto, o resultado estereoquímico da reacção é controlada pela estereocentro de metilo, em vez do que a quiralidade da oxazolidinona. Os métodos descritos permitem a montagem de estereosselectiva polyketides, uma classe de produtos naturais que muitas vezes caracterizam a Retron aldol.

Química Aldol Modern

Recentes metodologia agora permite uma variedade muito mais ampla de reacções de aldol para ser conduzido, muitas vezes com uma quantidade catalítica de ligando quiral. Quando reações empregar pequenas quantidades de enantiomericamente puros ligandos para induzir a formação de produtos enantiomericamente puros, as reacções são normalmente denominados "catalítico, assimétrica"; Por exemplo, muitos catalítico diferente, reacções aldol assimétricas estão agora disponíveis.

Reações acetato Aldol

Uma limitação fundamental para o abordagem auxiliar quiral descrito anteriormente é a incapacidade de N-acetil imidas para reagir selectivamente. Uma abordagem inicial era usar um temporário grupo tioéter:

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Mukaiyama reação aldol

O Mukaiyama reacção de aldol é a adição nucleófila de éteres silílicos enol para aldeídos catalisados por um Ácido de Lewis, tal como o trifluoreto de boro ou cloreto de titânio. A reação aldol Mukaiyama não segue o modelo Zimmerman-Traxler. Carreira descreveu metodologia assimétrica particularmente útil com acetais silil ceteno, notável por seus altos níveis de enantioselectividade e alcance substrato de largura.

O método funciona sobre aldeídos alifáticos não ramificados, que são muitas vezes pobres electrófilos para assimétricos, processos catalíticos. Isto pode ser devido a uma má diferenciação electrónica e estérica entre as suas enantiofaces.

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O análogo vin�oga processo aldol Mukaiyama também pode ser processado catalítico e assimétrica. O exemplo mostrado abaixo funciona eficientemente para aldeídos aromáticos (mas não alifáticos) e se acredita que o mecanismo a envolver, de um dienolato de metal ligado a quiral.

Acetatealdol3.gif

Crimmins thiazoldinethione aldol

A versão mais recente do auxiliar o Evans "é o thiazoldinethione Crimmins. O rendimentos, diastereosseletividades, e enantiosselectividades de reacção são geralmente elevados, embora não tão alto como em casos comparáveis Evans. Ao contrário do auxiliar de Evans, no entanto, o thiazoldinethione pode realizar reacções de aldol de etilo (ref:... Crimmins, Org Lett 2007, 9 (1), 149-152) e pode produzir a "Evans syn" ou "não-Evans syn" aductos por simplesmente variando a quantidade de (-) - Esparteína. A reacção é acreditado para prosseguir através de seis membros, titânio-ligado estados de transição, para os análogos de estados de transição propostos para o auxiliar de Evans.

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Reações aldólicas Organocatalytic

Um excitante novo desenvolvimento é o uso de secundários quirais amina catalisadores. Estas aminas secundárias formam transiente enaminas quando exposto a cetonas, que podem reagir com electrófilos enantiosselectivamente aldeído adequado. Isto é conhecido como catálise enamina, um tipo de organocatálise, uma vez que o catalisador baseia-se inteiramente em uma pequena molécula orgânica. Em um exemplo seminal, prolina eficientemente a ciclização catalisada de uma tricetona:

Organocatalytic1.gif

Esta reacção é conhecida como reacção de Hajos-Parrish (também conhecido como a reacção Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert, referindo-se a um relatório de Schering contemporânea da reacção sob condições mais severas). Apenas uma quantidade catalítica de prolina é necessária (3 mol%). Não há perigo de uma reacção de fundo aquiral porque os intermediários enamina transiente são muito mais nucleofílico do que os seus enóis cetona mãe. Esta estratégia é particularmente poderosa porque oferece uma maneira simples de gerar enantioselectividade em reações sem o uso de metais de transição, que têm as possíveis desvantagens de ser tóxico ou caro.

Curiosamente, as reacções de aldol catalisada por prolina não mostram quaisquer efeitos não lineares (a enantiosselectividade dos produtos é directamente proporcional à pureza enantiomérica do catalisador). Combinado com provas marcação isotópica e estudos computacionais , o proposto mecanismo de reacção para as reacções de aldol catalisada por prolina é a seguinte:

Organocatalytic2.gif

Esta estratégia permite que a reacção de aldol cruzada de outro modo desafio entre dois aldeídos. Em geral, as reações cross-aldólicas entre aldeídos são tipicamente desafiando porque eles podem polimerizar facilmente ou unselectively reagir para dar uma mistura estatística dos produtos. O primeiro exemplo é mostrado abaixo:

Organocatalytic3.gif

Em contraste com a preferência para aductos syn tipicamente observadas em adições de aldol à base de enolato, estas adições de aldol organocatalyzed são anti-selectiva. Em muitos casos, as condições são organocatalytic leve o suficiente para evitar a polimerização. No entanto, a seletividade requer a adição de seringa-bomba controlada lenta do parceiro electrof�ico desejado porque ambos os parceiros reagindo normalmente têm prótons enolizable. Se um aldeído não tem protões enolizable ou alfa- ou beta-ramificação, um controlo adicional pode ser alcançado.

Uma demonstração elegante do poder de reacções aldol assimétricas organocatalytic foi divulgado por MacMillan e colegas em 2004 na sua síntese de diferencialmente protegidas hidratos de carbono . Embora os métodos sintéticos tradicional realizar a síntese de hexoses usando variações de iterativo estratégias de protecção-desprotecção, o que requer passos 8-14, organocatálise pode aceder a muitos dos mesmos substratos que utilizam um protocolo de dois passos envolvendo o eficiente dimerização catalisada por prolina de alfa-oxyaldehydes seguido por ciclização aldólica Mukaiyama em tandem.

Organocatalytic4.gif

A dimerização aldólica de alfa-oxyaldehydes requer que o aducto de aldol, em si um aldeído, ser inerte para promover reacções de aldol. Estudos anteriores revelaram que rolamento aldeídos alfa-alquiloxi ou alfa- sililoxilo substituintes eram adequados para esta reacção, enquanto aldeídos rolamento Grupos de remoção de electrões, tais como acetoxi foram unreactive. O protegido eritrose produto pode então ser convertido em açúcares quatro possíveis através de adição de aldol seguida por Mukaiyama formação lactol. Isto requer diastereocontrol adequado na adição aldólica Mukaiyama e o produto ião silyloxycarbenium preferencialmente para ciclizar, em vez de submeter-se a posterior reacção de aldol. No final, a glicose , manose, e alose foram sintetizados:

Organocatalytic5.gif

adições aldólicas "direto"

Em adição aldólica habitual, um composto de carbonilo é desprotonado para formar enolato. O enolato é adicionada a um aldeído ou cetona, a qual faz um alcóxido, que é então protonado em processamento. Um método superior, em princípio, evitar a sequência de desprotonação-aldol-protonação em favor de uma "adição aldólica directo". O principal problema em tal processo é que a adição de aldol gera um alcóxido, que é muito mais básico do que os materiais de partida, se opõe a rotação catalisador:

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Uma abordagem, recentemente demonstrada por Evans, é sililar o aducto de aldol:

Directaldol2.gif

Este método é mais rentável e industrialmente útil do que os procedimentos mais típicos à base de enolato. Uma abordagem mais recente, biomimético por Shair usa beta-thioketoacids como nucleófilo. A porção cetoácido é descarboxilado in situ (a ligando quiral é um bisoxazolina). Curiosamente, os aldeídos alifáticos e aromáticos ramificados são normalmente substratos pobres.

Directaldol3.gif
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