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Aspirina

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Informações de fundo

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Aspirina
Sistemática ( IUPAC ) nome
2-acetoxibenzóico ácido
Os dados clínicos
SAIA / Drugs.com monografia
MedlinePlus a682878
Gato da gravidez. C ( AU ) D ( US )
Status legal U nprogramadas ( AU ) GSL ( Reino Unido ) OTC ( US )
Rotas O mais geralmente por via oral, rectal, também, acetilsalicilato de lisina pode ser dada IV ou IM
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Rápida e completamente absorvido
A ligação às proteínas 99,6%
Metabolismo Hepático
Meia-vida 300-650 mg de dose: 3,1-3,2 h
1 g de dose: 5 h
2 g de dose: 9 h
Excreção Renal
Identificadores
Número CAS 50-78-2 Sim Y
Código ATC A01 AD05 B01 AC06, N02 BA01
PubChem CID 2244
DrugBank DB00945
ChemSpider 2157 Sim Y
UNII R16CO5Y76E Sim Y
KEGG D00109 Sim Y
Chebi Chebi: 15365 Sim Y
ChEMBL CHEMBL25 Sim Y
Sinônimos 2-acetyloxybenzoic ácido
acetilsalicilato
ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico-
Dados químicos
Fórmula C 9 H 8 O 4  
Mol. massa 180,157 g / mol
Dados físicos
Densidade 1,40 g / cm³
Derreter. ponto 136 ° C (277 ° F)
Ponto de ebulição 140 ° C (284 ° F) (decompõe-se)
Solubilidade em água 3 mg / ml (20 ° C)
Sim Y (O que é isto?) (Verificar)

Aspirina ( USAN), também conhecido como ácido acetilsalicílico ( / ə ˌ s ɛ t əl ˌ s æ l ɨ s ɪ l ɨ k / SET ə- -əl- SAL -i- SIL -ik; abreviado ASA), é um salicilato droga, muitas vezes usado como um analgésico para aliviar dores e dores menores, como um antipirético para reduzir a febre, e como um medicação anti-inflamatória. A aspirina foi isolado pela primeira vez por Felix Hoffmann, um químico com a empresa alemã Bayer em 1897.

O ácido salicílico, o principal metabolito da aspirina, é uma parte integrante do metabolismo humano e animal. Enquanto nos seres humanos muito do que é atribuível a dieta, uma parte substancial é sintetizada endogenamente.

A aspirina tem também uma antiplaquetária efeito através da inibição da produção de tromboxano, que em circunstâncias normais liga moléculas de plaquetas em conjunto para criar um remendo sobre paredes danificadas dos vasos sanguíneos. Porque o patch de plaquetas pode se tornar muito grande e também bloqueiam o fluxo sanguíneo, localmente ea jusante, a aspirina também é usado a longo prazo, em doses baixas, para ajudar a prevenir ataques cardíacos , acidentes vasculares cerebrais , e formação de coágulos sanguíneos em pessoas com alto risco de desenvolver coágulos sanguíneos. Também tem sido demonstrado que doses baixas de aspirina pode ser administrada imediatamente após um ataque de coração para reduzir o risco de um ataque cardíaco ou de morte do tecido cardíaco. A aspirina pode ser eficaz na prevenção de certos tipos de cancro, particularmente câncer colorretal.

A principal efeitos colaterais indesejáveis da aspirina são tomados por via oral gastrointestinal úlceras, hemorragias do estômago, e zumbido, especialmente em doses mais elevadas. Em crianças e adolescentes, a aspirina não é mais indicado para controlar sintomas gripais ou os sintomas da varicela ou outras doenças virais, por causa do risco de A síndrome de Reye.

A aspirina é parte de um grupo de medicamentos chamados drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs), mas difere da maioria dos outros AINEs na mecanismo de ação. Embora, e outros no seu grupo chamado os salicilatos, têm efeitos semelhantes (antipirética, anti-inflamatória, analgésica) para os outros AINEs e inibem a mesma enzima ciclooxigenase, a aspirina (mas não os outros salicilatos) faz isso de um maneira irreversível e, ao contrário dos outros, afecta mais a variante da COX-1 do que a variante da COX-2 da enzima.

Hoje, a aspirina é um dos medicamentos mais utilizados no mundo, com uma estimativa de 40.000 toneladas de ele ser consumidos a cada ano. Em países onde a aspirina é uma marca comercial registrada de propriedade da Bayer, o termo genérico é o ácido acetilsalicílico (ASA).

Uso médico

A aspirina é utilizado no tratamento de um número de condições, incluindo febre, dor, doenças reumáticas febre, e inflamatórias, tais como a artrite reumatóide, pericardite, e A doença de Kawasaki. Doses mais baixas de aspirina também têm mostrado reduzir o risco de morte de um ataque cardíaco , ou o risco de acidente vascular cerebral em algumas circunstâncias. Há algumas evidências de que a aspirina é eficaz na prevenção cancro colo-rectal, embora os mecanismos deste efeito não são claros.

Dor

Na maioria dos casos, a aspirina é considerada inferior ao ibuprofeno para o alívio da dor, aspirina, porque é mais provável que causa hemorragia gastrointestinal. A aspirina é geralmente ineficaz para as dores causadas por muscular cãibras, inchaço, distensão gástrica, ou irritação cutânea. Tal como acontece com outros AINEs, combinações de aspirina e cafeína fornecer ligeiramente maior alívio da dor do que a aspirina sozinha. Formulações efervescentes de ácido acetilsalicílico, como o Alka-Seltzer ou Blowfish, aliviar a dor mais rápido do que a aspirina na forma de comprimidos, o que os torna úteis para o tratamento de enxaquecas.

Aspirina tópica pode ser eficaz para o tratamento de alguns tipos de dor neuropática.

Dor de cabeça

A aspirina, por si só ou em formulação combinada, trata eficazmente a alguns tipos de dor de cabeça , mas a sua eficácia pode ser questionável para os outros. Cefaléias secundárias, ou seja, aqueles causados por outro distúrbio ou trauma, deve ser imediatamente tratadas por um médico assistente.

Entre cefaléias primárias, o Classificação Internacional das Cefaleias distingue entre cefaléia tensional (o mais comum), enxaqueca, e cefaléia em salvas. A aspirina ou outros over-the-counter analgésicos são amplamente reconhecidos como eficazes para o tratamento da dor de cabeça de tensão. A aspirina, especialmente como um componente de uma formulação de paracetamol / aspirina / cafeína (por exemplo, Excedrin enxaqueca), é considerada uma terapia de primeira linha para o tratamento da enxaqueca, e comparável ao de doses mais baixas de sumatriptan. É mais eficaz em parar enxaquecas quando eles são de primeira começo. Alguns dados sugerem que a eficácia da aspirina para o tratamento de cefaleias em salvas.

Febre

Como a sua capacidade para controlar a dor, a capacidade da aspirina para controlar a febre é devido à sua ação sobre o sistema de prostaglandina através da inibição irreversível de COX. Embora o uso da aspirina como um antipirético em adultos é bem estabelecido, muitas sociedades médicas e agências reguladoras (incluindo a Academia Americana de Médicos de Família, a Academia Americana de Pediatria, eo Estados Unidos Food and Drug Administration) recomendo fortemente contra o uso de aspirina para o tratamento de febre em crianças, devido ao risco de Síndrome de Reye, uma doença rara mas muitas vezes fatal associada com o uso da aspirina ou outros salicilatos em crianças durante episódios de infecções virais ou bacterianas. Devido ao risco de síndrome de Reye em crianças, em 1986, o FDA exigiu a rotulagem de todos os medicamentos que contenham aspirina aconselhando contra seu uso em crianças e adolescentes.

Ataques cardíacos e derrames

Para um subconjunto de população, a aspirina pode ajudar prevenir ataques cardíacos e derrames. Em doses mais baixas, a aspirina tem sido conhecida para prevenir a progressão da doença cardiovascular existente, e reduzir a frequência destes eventos para aqueles com uma história deles. (Isto é conhecido como a prevenção secundária).

A aspirina parece oferecer pouco benefício para os de menor risco de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral exemplo-para, aqueles sem história desses eventos ou com doença pré-existente. (Isso é chamado de prevenção primária.) Alguns estudos recomendam aspirina numa base caso-a-caso, enquanto outros sugeriram que os riscos de outros eventos, tais como hemorragia gastrointestinal, foram significativas o suficiente para superam qualquer benefício potencial, e recomendou contra o uso aspirina para a prevenção primária inteiramente.

Para complicar o uso de aspirina para a prevenção é o fenômeno da resistência à aspirina. Para os pacientes que sejam resistentes, a eficácia da aspirina é reduzido, o que pode causar um aumento do risco de acidente vascular cerebral. Alguns autores sugeriram regimes de teste para identificar os pacientes que são resistentes à aspirina ou outros medicamentos anti-trombóticos (tal como clopidogrel).

A aspirina tem sido também sugerido como um componente de um polypill para a prevenção de doença cardiovascular.

Pós-cirurgia

Depois intervenções coronárias percutâneas (PCIs), tais como a colocação de um artéria coronária stent, US Agência de Investigação de Saúde e Qualidade diretriz recomenda que a aspirina ser tomado indefinidamente. Frequentemente, a aspirina é combinado com um Inibidor de receptor de ADP, tal como clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor para evitar coágulos sanguíneos. Isso é chamado de terapia anti-plaquetária dupla (DAPT). EUA e orientações da UE discordar um pouco sobre quanto tempo e com que esta indicações terapia combinada deve ser continuado pós-cirurgia. Orientações dos EUA recomendam DAPT durante pelo menos 12 meses, enquanto as orientações da UE recomendar DAPT por 6-12 meses após eluição de drogas stent. No entanto, concordam que a aspirina ser continuada indefinidamente após DAPT está completa.

Prevenção do câncer

Efeito da aspirina sobre câncer tem sido amplamente estudada, particularmente o seu efeito sobre câncer colorretal (CRC). Múltiplo meta-análises e revisões concluíram que o uso regular de aspirina reduz o risco a longo prazo da CRC incidência e mortalidade. No entanto, as relações de dose de aspirina e duração de utilização para os vários tipos de risco, incluindo CRC mortalidade, progressão, e incidência, não estão bem definidas. Embora a maior parte dos dados sobre a aspirina e risco CRC vem estudos observacionais, em vez de estudos randomizados controlados (RCTs), os dados disponíveis de ensaios clínicos randomizados sugere que o uso a longo prazo de doses baixas de aspirina pode ser eficaz na prevenção de alguns tipos de CRC. Nas orientações de 2007 USPSTF sobre este tema, o uso de aspirina para a prevenção de CRC foi dada uma classificação "D", aconselhando os profissionais de saúde contra o uso de aspirina rotineiramente para esta finalidade.

Outros usos

A aspirina é um tratamento de primeira linha para a febre e dor nas articulações sintomas de febre reumática aguda. A terapia frequentemente tem a duração de uma a duas semanas, e raramente é indicado por períodos mais longos. Após a febre ea dor têm abrandado, a aspirina não é mais necessário, uma vez que não diminui a incidência de complicações cardíacas e cardiopatia reumática residual. Naproxeno demonstrou ser tão eficaz como a aspirina e menos tóxicos, mas devido à limitada experiência clínica, naproxeno é recomendado apenas como um tratamento de segunda linha.

Junto com a febre reumática, A doença de Kawasaki continua sendo uma das poucas indicações para o uso de aspirina em crianças, apesar da falta de evidência de alta qualidade para a sua eficácia.

Suplementação de doses baixas de aspirina tem benefícios moderados quando usado para a prevenção da pré-eclâmpsia.

Resistência

Para algumas pessoas, a aspirina não tem como forte um efeito sobre as plaquetas, como para os outros, um efeito conhecido como resistência à aspirina ou insensibilidade. Um estudo sugeriu as mulheres são mais propensos a ser resistentes do que os homens, e um estudo diferente, total de 2.930 pacientes encontrados 28% eram resistentes. Um estudo em 100 pacientes italianos, por outro lado, descobriu que, dos aparentes de 31% dos indivíduos resistentes à aspirina, apenas 5% eram verdadeiramente resistente, e os outros eram não compatível. Outro estudo com 400 voluntários saudáveis não encontrou indivíduos que eram verdadeiramente resistente, mas alguns tinham "Pseudo, refletindo atrasada e reduzida absorção da droga."

Dosagem

Comprimidos de aspirina revestidos de 325 mg

Comprimidos de aspirina adultos são produzidos em tamanhos padronizados, que variam ligeiramente de país para país, por exemplo 300 mg na Grã-Bretanha e 325 mg nos EUA. Doses menores são baseados nessas normas; por exemplo, 75- e comprimidos de 81 mg são utilizados (comprimidos de 81 mg pode ser referido como "baby-força" aspirina); não há nenhuma importância médica no ligeira diferença. De interesse histórico, em os EUA, uma dose de 325 mg é equivalente ao histórico 5- grão aspirina tablet em uso antes de o sistema métrico.

Em geral, para adultos, as doses são tomados quatro vezes por dia para a febre ou a artrite, com doses próximas da dose máxima diária usada historicamente para o tratamento de febre reumática. Para a prevenção de enfarte do miocárdio em alguém com doença arterial coronária documentada ou suspeita, doses muito mais baixas são tomadas uma vez por dia.

Novas recomendações da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos sobre o uso de aspirina para a prevenção primária da doença cardíaca coronária incentivar os homens com idades entre 45-79 e mulheres com idade entre 55-79 de usar aspirina, quando o benefício potencial de uma redução no infarto do miocárdio (MI) para os homens ou para as mulheres derrame supera o dano potencial de um aumento de hemorragia gastrointestinal. O estudo WHI disse dose baixa normal (75 ou 81 mg) de aspirina usuários do sexo feminino tinham um risco 25% menor de morte por doenças cardiovasculares e um risco 14% menor de morte por qualquer causa. Baixo uso dose de aspirina também foi associada com uma tendência de menor risco de eventos cardiovasculares, e doses de aspirina mais baixas (75 ou 81 mg / dia) pode otimizar a eficácia e segurança para pacientes que necessitam de aspirina para a prevenção a longo prazo.

Em crianças com Doença de Kawasaki, a aspirina é tomado em doses com base no peso corporal, inicialmente, quatro vezes por dia, durante até duas semanas e, em seguida, a uma dose mais baixa uma vez por dia durante mais de seis a oito semanas.

Os efeitos adversos

Contra-indicações

A aspirina não deve ser tomado por pessoas que são alérgicas a ou ibuprofeno naproxeno, ou que têm intolerância ou um salicilato mais generalizada intolerância medicamentosa aos AINEs, e recomenda-se precaução em pacientes com asma ou Precipitou-AINE broncoespasmo. Devido ao seu efeito sobre o revestimento do estômago, os fabricantes recomendam as pessoas com úlceras pépticas, leve diabetes , ou gastrite procurar aconselhamento médico antes de usar aspirina. Mesmo se nenhuma destas condições se encontra presente, o risco de sangramento do estômago ainda é aumentada quando é administrado juntamente com aspirina álcool ou varfarina. Os pacientes com hemofilia ou outras tendências hemorrágicas não devem tomar aspirina ou outros salicilatos. A aspirina é conhecida por causar anemia hemolítica em pessoas que têm a doença genética glucose-6-fosfato desidrogenase, particularmente em doses elevadas e, dependendo da gravidade da doença. A utilização de aspirina durante dengue não é recomendada devido a um aumento da tendência ao sangramento. Pessoas com doença renal, hiperuricemia, ou gota não devem tomar aspirina, pois inibe a capacidade dos rins de excretar ácido úrico, e, assim, pode exacerbar a estas condições. A aspirina não deve ser administrado a crianças ou adolescentes para controlar os sintomas do resfriado ou gripe, pois isso tem sido associada com A síndrome de Reye.

Gastrointestinal

O uso de aspirina tem sido demonstrado que o aumento do risco de hemorragia gastrointestinal. Embora alguns formulações com revestimento entérico de aspirina são anunciados como sendo "suave para o estômago", em um estudo, revestimento entérico não parece reduzir este risco. A combinação de aspirina com outra AINEs, também foi mostrado para aumentar ainda mais esse risco. Usando aspirina em combinação com ou clopidogrel varfarina também aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal superior.

Além de revestimento entérico, "buffer" é os outros principais empresas de método já utilizado para tentar mitigar o problema de hemorragia gastrointestinal. Os agentes tamponantes são destinadas a trabalhar, impedindo a aspirina de se concentrar nas paredes do estômago, embora os benefícios da aspirina tamponada são contestados. Quase qualquer agente tamponante usado em antiácidos pode ser utilizado; Bufferin, por exemplo, usa MgO. Outras preparações utilizar CaCO3.

Levando com vitamina C é um método mais recentemente investigada de proteger a mucosa do estômago. Tomando doses iguais de vitamina C e de aspirina diminui a quantidade de dano que ocorre no estômago em comparação com a aspirina isoladamente.

Os efeitos centrais

Grandes doses de salicilato, um metabolito de aspirina, têm sido propostos para causar tinnitus (zumbido nos ouvidos) com base em experiências em ratos, através da acção em ácido araquidônico e Receptores NMDA cascata.

A síndrome de Reye

A síndrome de Reye, uma doença rara, mas grave, caracterizada por aguda e encefalopatia esteatose hepática, pode ocorrer quando crianças ou adolescentes são dadas aspirina para febre ou outras doenças ou infecções. De 1981 a 1997, 1.207 casos de síndrome de Reye em pacientes menores de 18 anos foram relatados para os EUA Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Destes, 93% relataram estar doente durante as três semanas anteriores aparecimento da síndrome de Reye, mais comumente com um infecção respiratória, varicela , ou diarréia . Salicilatos foram detectados em 81,9% das crianças para as quais foram relatados os resultados do teste. Após a associação entre a síndrome de Reye e aspirina foi reportado, e medidas de segurança para evitar que ele (incluindo um O aviso do cirurgião geral, e mudanças na rotulagem de medicamentos) foram implementados, a aspirina tomado por crianças diminuiu consideravelmente nos Estados Unidos, assim como o número de casos notificados de síndrome de Reye contendo aspirina; um declínio semelhante foi encontrado no Reino Unido depois de advertências contra o uso de aspirina pediátrica foram emitidas. Os EUA Food and Drug Administration agora recomenda aspirina (ou produtos contendo aspirina) não deve ser dado a qualquer pessoa com idade inferior a 12 anos que tem uma febre, e os britânicos Medicamentos e Produtos de Saúde Agência Reguladora recomenda crianças que são menores de 16 anos de idade não devem tomar aspirina, a menos que seja a conselho de um médico.

Urticária e inchaço

Para um pequeno número de pessoas, tomar aspirina pode resultar em sintomas semelhante a uma reação alérgica, incluindo urticária, inchaço e dor de cabeça. A reacção é causada pela intolerância salicilato e não é um verdadeiro alergia , mas sim uma incapacidade para metabolizar mesmo pequenas quantidades de ácido acetilsalicílico, o que resulta em uma sobredosagem .

Outros efeitos adversos

Aspirina pode induzir angioedema (inchaço dos tecidos da pele) em algumas pessoas. Num estudo, angioedema apareceu 1-6 horas após ingestão de aspirina em alguns dos pacientes. No entanto, quando a aspirina foi administrada isoladamente, ele não causar angioedema nestes pacientes; a aspirina foi tomada em combinação com outra droga induzida por NSAID, quando apareceu angioedema.

A aspirina provoca um risco aumentado de micro hemorragias cerebrais tendo a aparência de Exames de ressonância magnética de 5 a 10 mm ou menor, hipointensa (buracos negros) remendos. Tais micro hemorragias cerebrais são importantes, uma vez que muitas vezes ocorrem antes de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorragia intracerebral, Doença de Binswanger e doença de Alzheimer .

Um estudo de um grupo com uma dose média de aspirina de 270 mg por dia estimado um aumento médio em risco absoluto hemorragia intracerebral (ICH) de 12 eventos por 10.000 pessoas. Em comparação, a redução do risco absoluto estimado em infarto do miocárdio foi 137 eventos por 10.000 pessoas, e uma redução de 39 eventos por 10.000 pessoas no acidente vascular cerebral isquêmico. Nos casos em que HIC já tenha ocorrido, o uso da aspirina resulta em maior mortalidade, com uma dose de aproximadamente 250 mg por dia resultando numa risco relativo de morte no prazo de três meses após a HIC de cerca de 2,5 (95% intervalo de confiança de 1,3-4,6).

A aspirina e outros NSAID pode causar hipercalemia, induzindo um hyporenin estado hypoaldosteronic via inibição da a síntese de prostaglandina; no entanto, esses agentes não costumam causar hipercalemia por si na definição da função renal normal e estado euvolemic.

A aspirina pode causar sangramento prolongado após as operações por até 10 dias. Em um estudo, 30 de 6499 pacientes cirúrgicos eletivos necessário reoperações para controlar o sangramento. Vinte teve sangramento difuso e 10 tinham hemorragias a partir de um site. Difusa, mas não discreta, sangramento foi associado com o uso pré-operatório de aspirina por si só ou em combinação com outros AINEs em 19 dos 20 pacientes hemorrágicos difusas.

Os achados laboratoriais em várias desordens de plaquetas e coagulação ( V - T)
Condição O tempo de protrombina Tempo de tromboplastina parcial O tempo de sangramento A contagem de plaquetas
A deficiência de vitamina K ou varfarina Prolongado Normal ou levemente prolongada Não afetado Não afetado
Coagulação intravascular disseminada Prolongado Prolongado Prolongado Diminuição
Doença de von Willebrand Não afetado Prolongado Prolongado Não afetado
Hemofilia Não afetado Prolongado Não afetado Não afetado
Aspirina Não afetado Não afetado Prolongado Não afetado
Trombocitopenia Não afetado Não afetado Prolongado Diminuição
Insuficiência hepática, cedo Prolongado Não afetado Não afetado Não afetado
Insuficiência hepática, em fase terminal Prolongado Prolongado Prolongado Diminuição
Uremia Não afetado Não afetado Prolongado Não afetado
Afibrinogenemia congênita Prolongado Prolongado Prolongado Não afetado
Deficiência de Factor V Prolongado Prolongado Não afetado Não afetado
Deficiência de Factor X, tal como visto na amilóide púrpura Prolongado Prolongado Não afetado Não afetado
Trombastenia de Glanzmann Não afetado Não afetado Prolongado Não afetado
Síndrome de Bernard-Soulier Não afetado Não afetado Prolongado Diminuído ou não afetado
Deficiência de Factor XII Não afetado Prolongado Não afetado Não afetado

Overdose

Overdose de aspirina pode ser aguda ou crônica. Em intoxicação aguda, uma única dose grande é tomada; em envenenamento crónico, mais elevada do que as doses normais são tomadas ao longo de um período de tempo. A sobredosagem aguda tem um taxa de mortalidade de 2%. Overdose crônica é mais comumente letal, com uma taxa de mortalidade de 25%; sobredosagem crónica pode ser especialmente grave em crianças. A toxicidade é administrado com um número de potenciais tratamentos, incluindo carvão activado, intravenosa de dextrose e solução salina normal, bicarbonato de sódio, e diálise. O diagnóstico de intoxicação geralmente envolve a medição de salicilato do plasma, o metabolito activo de aspirina, por métodos espectrofotométricos automáticos. Níveis de salicilato de plasma na faixa geral 30-100 mg / l após doses terapêuticas habituais, 50-300 mg / l em pacientes que tomam altas doses e 700-1.400 mg / l após sobredosagem aguda. Salicilato também é produzido como um resultado da exposição a subsalicilato de bismuto, salicilato de metilo e salicilato de sódio.

Interações

A aspirina é conhecida interagir com outras drogas. Por exemplo, acetazolamida e de cloreto de amónio são conhecidos para aumentar o efeito intoxicante de salicilatos, e álcool também aumenta a hemorragia gastrintestinal associada com estes tipos de drogas. A aspirina é conhecida para deslocar um número de fármacos a partir de locais de ligação de proteínas no sangue, incluindo o antidiabéticos tolbutamida e clorpropamida, a imunossupressor metotrexato, fenitoína, probenecida, o ácido valpróico (bem como interferindo com beta-oxidação, uma parte importante do metabolismo de valproato) e qualquer AINE. Os corticosteróides podem também reduzir a concentração de aspirina. O ibuprofeno pode negar o efeito antiplaquetário da aspirina usado para cardioprotection e prevenção do AVC. A actividade farmacológica dos espironolactona pode ser reduzido tomando a aspirina, e a aspirina é conhecida por competir com penicilina G para a secreção tubular renal. A aspirina também podem inibir a absorção de vitamina C .

Propriedades químicas

?cido acetilsalicílico (AAS) se decompõe rapidamente em soluções de acetato de amónio ou do acetatos, carbonatos , citratos ou hidróxidos dos metais alcalinos . ASA é estável em ar seco, mas gradualmente hidrólises em contato com a umidade para acético e salicílico ácidos . Na solução com álcalis, a hidrólise prossegue rapidamente e as soluções límpidas formado pode consistir inteiramente de etilo e salicilato.

Propriedades físicas

A aspirina, um acetilo derivado de ácido salicílico, é um branco, cristalino, substância fracamente ácido, com um ponto de fusão de 136 ° C (277 ° F), e um ponto de 140 ° C (284 ° F) de ebulição.

Síntese

A síntese de aspirina é classificado como um reacção de esterificação. O ácido salicílico é tratado com anidrido acético, um derivado de ácido, fazendo com que uma reacção química que transforma o ácido salicílico de grupo hidroxilo numa grupo éster de (R-OH → R-OCOCH3). Este processo produz ácido acetilsalicílico e ácido acético , que é considerado um subproduto desta reacção. Pequenas quantidades de ácido sulfúrico (e, ocasionalmente, o ácido fosfórico ) são quase sempre usados como um catalisador . Este método é comumente empregado em laboratórios de graduação de ensino.

Aspirina synthesis.png
Mecanismo de Reacção
A acetilação do ácido salicílico, mecanismo

As formulações contendo altas concentrações de aspirina muitas vezes cheira a vinagre porque a aspirina pode decompor-se por hidrólise em condições de umidade, produzindo salicílico e ácido acético .

A constante de dissociação de ácido ( pKa) de ácido acetilsalicílico é de 3,5 a 25 °.

Polimorfismo

Polimorfismo, ou a capacidade de uma substância para formar mais do que uma estrutura cristalina, é importante para o desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos. Muitas drogas estão a receber aprovação regulamentar para apenas uma forma de cristal único ou polimorfo. Durante muito tempo, apenas uma estrutura de cristal de aspirina era conhecido. Que a aspirina pode ter uma segunda forma cristalina era suspeito desde a década de 1960. O segundo polimorfo indescritível foi descoberto pela primeira vez por Vishweshwar e colegas de trabalho em 2005, e detalhes estruturais finos foram dadas por Bond et al. Um novo tipo de cristal foi encontrado após tentativa de co-cristalização de aspirina e levetiracetam de quente acetonitrilo. A forma II só é estável a 100 ° K e reverte para a Forma I à temperatura ambiente. No (não ambígua) Forma I, duas moléculas salicílico formar centrossimétrico dímeros através da grupos acetilo com o (ácido) protões metilo de carbonilo ligações de hidrogénio, e sob a forma recém reivindicado II, cada molécula salicílico forma as mesmas duas ligações de hidrogénio com moléculas vizinhas, em vez de um. No que diz respeito às ligações de hidrogénio formadas pelos ácidos carboxílicos grupos, ambos os polimorfos formar estruturas dímero idênticos.

Mecanismo de ação

A descoberta do mecanismo

Em 1971, British farmacologista John Robert Vane, em seguida, contratado pelo Royal College of Surgeons em Londres, mostrou aspirina suprimiu a produção de prostaglandinas e tromboxanos. Por esta descoberta, ele foi premiado com o 1982 Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina, conjuntamente com Sune Bergström e K. Bengt I. Samuelsson. Em 1984 foi feito um Cavaleiro Bachelor.

Supressão de prostaglandinas e tromboxanos

A capacidade da aspirina para suprimir a produção de prostaglandinas e tromboxanos é devido à sua inactivação irreversível do enzima ciclo-oxigenase (PTGS) necessário para a síntese de prostaglandina e tromboxano. A aspirina age como um agente de acetilação, onde um grupo acetilo é ligado covalentemente a um resíduo de serina no local activo da enzima PTGS. Isso faz com que a aspirina diferente de outros AINEs (tal como e diclofenac ibuprofeno), os quais são inibidores reversíveis.

Baixas doses de aspirina, uso a longo prazo irreversivelmente bloqueia a formação de tromboxano A 2 plaquetas, que produzem um efeito inibidor sobre a agregação de plaquetas. Esta propriedade faz antitrombótica aspirina útil para reduzir a incidência de ataques cardíacos. 40 mg de aspirina por dia é capaz de inibir uma grande proporção de tromboxano A libertação máxima provocada agudamente 2, com a síntese de prostaglandina I2 ser pouco afectado; no entanto, doses mais elevadas de aspirina são necessários para atingir uma maior inibição.

As prostaglandinas, locais hormonas produzidas no corpo, tem diversos efeitos, incluindo a transmissão de informação de dor para o cérebro, a modulação da termostato hipotalâmico, e inflamação. Tromboxanos são responsáveis pela agregação de plaquetas que formam coágulos sanguíneos. Os ataques cardíacos são causados principalmente por coágulos sanguíneos, e baixas doses de aspirina são vistos como uma intervenção médica eficaz para aguda infarto do miocárdio . Um efeito colateral indesejado da acção anticoagulante eficaz de aspirina é que ele pode causar hemorragia excessiva.

COX-1 e COX-2

Há pelo menos dois tipos diferentes de ciclo-oxigenase: COX-1 e COX-2. A aspirina inibe irreversivelmente a COX-1 e modifica a actividade enzimática de COX-2. COX-2 normalmente produz prostanóides, a maioria dos quais são pró-inflamatória. PTGS2 modificado com aspirina produz lipoxinas, a maioria dos quais são anti-inflamatórios. AINE mais recentes, Inibidores COX-2 (coxibs), têm sido desenvolvidos para inibir a única PTGS2, com a intenção de reduzir a incidência de efeitos secundários gastrointestinais.

No entanto, vários dos novos COX-2, inibidores tais como rofecoxib (Vioxx), foram retirados recentemente, depois surgiram evidências de que os inibidores PTGS2 aumentar o risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral . As células endoteliais que revestem a microvasculatura no corpo são propostos para expressar PTGS2, e, por inibição selectiva PTGS2, produção de prostaglandina (especificamente, PGI2; prostaciclina) é regulada negativamente em relação aos níveis de tromboxano, como PTGS1 em plaquetas não é afectada. Assim, o efeito anticoagulante de protecção de PGI2 é removida, aumentando o risco de trombo e ataques cardíacos associados e outros problemas circulatórios. Dado que as plaquetas não têm ADN, elas são incapazes de sintetizar novos PTGS uma vez aspirina tem irreversivelmente a enzima inibida, uma diferença importante com inibidores reversíveis.

Mecanismos adicionais

A aspirina tem sido mostrado para ter, pelo menos, três modos de acção complementares. Ele desacopla a fosforilação oxidativa em mitocôndrias cartilaginosa (e hepático), por difusão a partir do espaço interior da membrana como um transportador de protões de volta para a matriz mitocondrial, onde se ioniza mais uma vez para libertar protões. Em buffers, aspirina curtas e transporta os prótons. Quando doses elevadas de aspirina são dados, pode na verdade causar febre, devido ao calor libertado a partir da cadeia de transporte de electrões, em oposição à acção antipirética da aspirina observada com as doses mais baixas. Além disso, a aspirina induz a formação de NO-radicais no corpo, os quais foram mostrados em ratinhos para ter um mecanismo independente de redução da inflamação. Isto reduziu a adesão dos leucócitos, que é um passo importante na resposta imunitária à infecção; No entanto, há evidências actualmente insuficiente para mostrar que a aspirina ajuda a combater a infecção. Dados mais recentes sugerem também o ácido salicílico e seus derivados modulam a sinalização através NF-kB. NF-kB, uma complexo de factor de transcrição, desempenha um papel central em muitos processos biológicos, incluindo a inflamação.

A aspirina é facilmente degradado no corpo de ácido salicílico, que por si só tem efeitos anti-inflamatória, antipirética e analgésica. Em 2012, o ácido salicílico foi encontrado para ativar AMP-activated protein quinase, e esta tem sido sugerida como uma possível explicação para alguns dos efeitos de ambos o ácido salicílico e aspirina. O acetil porção da molécula de aspirina não é sem seus próprios objectivos. Acetilação de proteínas celulares é um fenômeno bem estabelecido na regulação da função da proteína ao nível pós-tradução. Estudos recentes têm relatado a aspirina é capaz de acetilar vários outros objectivos para além da isoenzima COX. Estas reacções de acetilação pode explicar muitos efeitos até então inexplicáveis de aspirina.

Atividade hipotálamo-pituitária-adrenal

A aspirina, como outros medicamentos que afectam síntese das prostaglandinas, tem efeitos profundos sobre a glândula pituitária, que, indirectamente, afectam um número de outras hormonas e funções fisiológicas. Efeitos sobre hormona de crescimento, prolactina, e TSH (com efeito relevante sobre T3 e T4) foram observados diretamente. A aspirina reduz os efeitos de vasopressina e aumenta os de naloxona sobre a secreção de ACTH e cortisol pela eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA), que tenha sido sugerido que ocorre através de uma interacção com as prostaglandinas endógenas e o seu papel na regulação do eixo HPA.

Farmacocinética

O ácido salicílico é um ácido fraco, e muito pouco do que é ionizado no estômago após administração oral. O ácido acetilsalicílico é fracamente solúvel no condições ácidas do estômago, o que pode retardar a absorção de doses elevadas de oito a 24 horas. O aumento do pH e da área de superfície maior do intestino delgado provoca aspirina a ser absorvido rapidamente ali, que por sua vez permite que mais do salicilato para dissolver. Devido ao problema de solubilidade, no entanto, a aspirina é absorvida muito mais lentamente durante overdose, e As concentrações plasmáticas podem continuar a subir até 24 horas após a ingestão.

Cerca de 50-80% de salicilato no sangue está ligado à albumina de proteína , enquanto o resto permanece no estado ativo, ionizado; proteína de ligação é dependente da concentração. Saturação de locais de ligação leva a mais salicilato livre e aumento da toxicidade. O volume de distribuição é de 0,1-0,2 l / kg.A acidose aumenta o volume de distribuição devido a aumento da penetração do tecido de salicilatos.

Tanto quanto 80% das doses terapêuticas de ácido salicílico é metabolizada no fígado. Conjugação com formas de glicina ácido salicilúrico, e com o ácido glucorónico ele forma acilo salicyl e glucoronido fenólico. Estas vias metabólicas têm apenas uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico também são hidroxiladas de ácido gentísico. Com grandes doses de salicilato, a cinética de primeira ordem exibir a ordem zero, como se tornar saturada de vias metabólicas e renal excreção torna-se cada vez mais importante.

Salicilatos são excretados principalmente pelos rins como ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), fenol salicílico (10%), e glucuronidos de acilo (5%), ácido gentísico (<1%), e 2,3 ácido -dihydroxybenzoic. Quando doses pequenas (menos do que 250 mg de um adulto) são ingeridos, todas as vias de proceder por uma cinética de primeira ordem, com uma semi-vida de eliminação de cerca de 2,0 a 4,5 horas. Quando as doses mais elevadas de salicilato são ingeridos (mais do que 4 g), a meia-vida torna-se muito mais tempo (15-30 horas), pois as vias de biotransformação em causa com a formação de ácido e salicilúrico glucurónido fenólico salicil-se saturado. A excreção renal de ácido salicílico torna-se cada vez mais importantes como as vias metabólicas tornar-se saturada, uma vez que é extremamente sensível às mudanças no pH urinário. Um aumento de 10 a 20 vezes na depuração renal ocorre quando o pH da urina é aumentado de 5 a 8. A utilização de alcalinização urinária explora este aspecto particular da eliminação salicilato.

História

1923 advertisement

Os extratos de plantas, incluindo salgueiro casca e spiraea, dos quais o ácido salicílico era o ingrediente ativo, tinha sido conhecido para ajudar a aliviar dores de cabeça, dores e febres desde a antiguidade. O pai da medicina moderna, Hipócrates , que viveu em algum momento entre 460 aC e 377 aC, deixaram registros históricos que descrevem o uso de pó feito da casca e folhas da árvore de salgueiro para ajudar estes sintomas.

Um químico francês, Charles Frederic Gerhardt, foi o primeiro a preparar o ácido acetilsalicílico em 1853. No curso de seu trabalho sobre a síntese e propriedades de vários anidridos de ácido, ele misturou o cloreto de acetilo com um sódio sal de ácido salicílico ( salicilato de sódio). Seguiu-se uma reacção vigorosa, e a massa fundida resultante solidificou rapidamente. Uma vez que nenhuma teoria estrutural existia naquela época, Gerhardt chamado o composto obteve "anidrido acético-salicílico" ( wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure ). Esta preparação de aspirina ("salicílico-anidrido acético") foi uma das muitas reações Gerhardt conduzidos por seu papel em anidridos e ele não persegui-lo ainda mais.

Propaganda para aspirina, heroína, Lycetol, e Salophen

Seis anos depois, em 1859, von Gilm obtido ácido acetilsalicílico analiticamente puro (que ele chamou de acetylierte Salicylsäure , acetilado ácido salicílico) por uma reacção de ácido salicílico e cloreto de acetilo. Em 1869, Schröder, Prinzhorn e Kraut repetido tanto do Gerhardt (a partir de salicilato de sódio) e de von Gilm (a partir de ácido salicílico) sínteses e concluiu ambas as reações deu o mesmo ácido acetilsalicílico composto. Eles foram os primeiros a atribuir-lhe a estrutura correcta com o grupo acetilo ligado ao oxigénio fenólico.

Em 1897, os químicos que trabalham na Bayer AG produziu uma versão sintética alterada do salicin, derivado das espécies Filipendula ulmaria (meadowsweet), o que causou chateado menos digestivo do que puro ácido salicílico. A identidade do químico lidera este projecto é uma questão de controvérsia. Bayer afirma o trabalho foi feito por Felix Hoffmann, mas o químico judeu Arthur Eichengrün mais tarde alegou que ele era o investigador principal e registros de sua contribuição foram expurgados sob o Nazi regime. A nova droga, ácido acetilsalicílico formalmente, foi nomeado por Aspirina Bayer AG após a antiga botânico nome para meadowsweet, ulmaria Spiraea . Em 1899, a Bayer foi vendê-lo ao redor do mundo. O nome é derivado da aspirina "acetil" e Spirsäure , um antigo nome alemão para o ácido salicílico. A popularidade da aspirina cresceu ao longo da primeira metade do século 20, estimulado por sua suposta eficácia na sequência da pandemia de gripe espanhola de 1918. Entretanto, a pesquisa recente sugere que o elevado número de mortes da gripe de 1918 foi, em parte devido à aspirina, como as doses utilizadas, por vezes, pode levar à toxicidade, líquido nos pulmões, e, em alguns casos, contribuir para infecções bacterianas secundárias e mortalidade. Rentabilidade da aspirina conduziu a uma concorrência feroz ea proliferação de marcas e produtos de aspirina, especialmente depois que a patente americana detida pela Bayer expirou em 1917.

A popularidade da aspirina diminuiu após os lançamentos do mercado de paracetamol (acetaminofeno) em 1956 e ibuprofeno em 1969. Em 1960 e 1970, John Vane e outros descobriram o mecanismo básico de efeitos da aspirina, enquanto ensaios clínicos e outros estudos da década de 1960 para a 1980 estabelecido eficácia da aspirina como um agente anti-coagulante, que reduz o risco de doenças da coagulação. Vendas aspirina reviveram consideravelmente nas últimas décadas do século 20, e continuam fortes no século 21, por causa de seu uso difundido como tratamento preventivo de ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais.

Marca registrada

Como parte das reparações de guerra especificados no 1919 Tratado de Versalhes seguinte rendição da Alemanha após a I Guerra Mundial, Aspirina (juntamente com heroína) perdeu seu status como uma marca registrada na França, Rússia, Reino Unido, e os Estados Unidos, onde se tornou um nome genérico. Hoje, a aspirina é uma palavra genérica na Austrália, França, Índia, Irlanda, Nova Zelândia, Paquistão , Jamaica, Colômbia, Filipinas, África do Sul, Reino Unido e Estados Unidos. Aspirina, com um capital "A", continua a ser uma marca registrada da Bayer na Alemanha, Canadá, México, e em mais de 80 outros países, onde a marca é propriedade da Bayer, o uso de ácido acetilsalicílico em todos os mercados, mas utilizando diferentes embalagens e física aspectos para cada um.

Status Compendial

  • United States Pharmacopeia
  • Farmacopéia Britânica

Uso veterinário

A aspirina é por vezes usado para o alívio da dor ou como um anticoagulante em medicina veterinária, principalmente em cães e cavalos, por vezes, ainda mais novos medicamentos com menos efeitos secundários são geralmente utilizados, em vez disso. Ambos os cães e cavalos são susceptíveis aos efeitos secundários gastrointestinais associados com salicilatos, mas é um tratamento conveniente para a artrite em cães idosos, e tem mostrado alguma promessa em casos de laminite em cavalos. A aspirina deve ser utilizado em animais apenas sob a supervisão directa de um veterinário; em particular, os gatos não têm os conjugados glucuronido que auxiliam na excreção de aspirina, tornando as doses baixas mesmo potencialmente tóxico.

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