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Frederick Sanger

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Informações de fundo

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Frederick Sanger
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Nascido (1918/08/13) 13 de agosto de 1918
Gloucestershire, Inglaterra , Reino Unido
Residência Reino Unido
Nacionalidade Britânico
Campos Bioquímico
Instituições Universidade de Cambridge
Laboratório de Biologia Molecular
Alma mater Universidade de Cambridge
Conselheiro doutoral Albert Neuberger
Os estudantes de doutorado Rodney Robert Porter
Liz Blackburn
Conhecido por Aminoácido sequência de insulina, método de sequenciação de ADN didesoxi
Prêmios Notáveis Prêmio Nobel de Química (1958)
Medalha Copley (1977)
Prêmio Nobel de Química (1980)

Frederick Sanger, OM, CH, CBE, FRS ( / s æ ŋ ər /) (Nascido em 13 de agosto de 1918) é um britânico bioquímico que foi duas vezes o destinatário da Prêmio Nobel de Química , a única pessoa a ter sido assim. Em 1958 ele foi premiado com um prêmio Nobel de Química "por seu trabalho sobre a estrutura das proteínas, especialmente a de insulina". Em 1980, Walter Gilbert e Sanger compartilhado metade do prêmio de química "por suas contribuições relativas à determinação de sequências de bases em ácidos nucleicos". A outra metade foi atribuído a Paul Berg "por seus estudos fundamentais da bioquímica de ácidos nucleicos, com particular relevo para-ADN recombinante".

Ele é a quarta pessoa a ter sido premiado com dois Prêmios Nobel, individualmente ou em conjunto com outros.

Juventude e educação

Frederick Sanger nasceu em 13 de agosto de 1918, em Rendcomb, uma pequena aldeia no Gloucestershire, o segundo filho de Frederick Sanger, um médico de clínica geral, e sua esposa, Cecília Sanger (née Crewdson). Ele era um dos três filhos. Seu irmão, Theodore era apenas um ano mais velho, enquanto sua irmã de Maio (Mary) foi de cinco anos mais jovem. Seu pai havia trabalhado como médico-missionário anglicano na China, mas voltou para a Inglaterra por causa de problemas de saúde. Ele tinha 40 anos em 1916 quando se casou com Cicely que era quatro anos mais jovem. O pai de Sanger convertido para Quakerism logo após seus dois filhos nasceram e fez subir os filhos como Quakers. A mãe de Sanger era filha de um fabricante de algodão rico e tinha um fundo Quaker mas Cicely si mesma não era um Quaker.

Quando Sanger foi de cerca de cinco anos de idade a família se mudou para a pequena vila de Tanworth-in-Arden em Warwickshire. A família foram razoavelmente ricos e empregou uma governanta para ensinar as crianças. Em 1927, com a idade de nove anos, ele foi enviado para o Downs escola uma escola preparatória residencial executado por Quakers próximos Malvern. Seu irmão Theo foi um ano à frente dele na mesma escola. Em 1932, com a idade de 14 anos, ele foi enviado para a recém-criada Bryanston School, em Dorset . Este utilizado o Sistema de Dalton e tinha um regime mais liberal que Sanger muito preferido. Na escola ele gostava de seus professores e disciplinas científicas especialmente apreciado.

Ele alcançou bons resultados no Exames Certificado Escola e em 1936 mudou-se como uma graduação de Faculdade de St John, Cambridge para estudar ciências naturais. Seu pai tinha frequentado a mesma faculdade. Para a Parte I do seu Tripos fez cursos de física, química, bioquímica e matemática, mas lutou com física e matemática. Muitos dos outros alunos tinham estudado mais matemática na escola. Em seu segundo ano, ele substituiu a física com a fisiologia. Ele levou três anos para obter sua Parte I. Por sua parte II, ele estudou bioquímica. Foi um relativamente novo departamento fundada por Gowland Hopkins com professores entusiastas que incluíam Malcolm Dixon, Joseph Needham e Ernest Baldwin. Sanger se formou com um grau de primeira classe em 1939.

Ambos os pais morreram de câncer durante seus dois primeiros anos na Universidade de Cambridge. Seu pai era de 60 e sua mãe era 58. Como estudante de graduação crenças de Sanger foram fortemente influenciadas pela sua educação Quaker. Ele era um pacifista e um membro da Peace Pledge Union. Foi através de seu envolvimento com Anti-War Grupo Cientistas de Cambridge "que ele conheceu sua futura esposa, Joan Howe, que estudava economia na Colégio Newnham. Eles cortejou enquanto ele estava estudando para os exames Parte II e casar depois que ele havia se formado em dezembro de 1940. Com o início da Segunda Guerra Mundial , em 1939, foi-lhe concedida isenção incondicional do serviço militar como um objector de consciência.

Sanger começou a estudar para um PhD em outubro de 1940 sob NW "Bill" Pirie. Seu projeto foi investigar se a proteína comestível pode ser obtido a partir de grama. Depois de pouco mais de um mês Pirie deixou o departamento e Albert Neuberger se tornou seu conselheiro. Sanger mudou seu projeto de pesquisa para estudar o metabolismo de lisina e um problema mais prático relativo ao azoto de batatas. Sua tese tinha o título: "O metabolismo do aminoácido lisina no organismo animal". Ele foi examinado por Charles e Harington Albert Charles Chibnall e concluiu seu doutorado em 1943.

Pesquisa

A sequência de aminoácidos da insulina bovina

Insulina Sequencing

Neuberger mudou-se para o Instituto Nacional de Pesquisa Médica, em Londres, mas ficou Sanger em Cambridge e em 1943 se juntou ao grupo de Charles Chibnall, um químico de proteínas que haviam tomado recentemente a cadeira no Departamento de Bioquímica. Chibnall já tinha feito algum trabalho na composição de aminoácidos da insulina bovina e sugeriu que Sanger olhar para os grupos amino na proteína. A insulina pode ser comprado de Botas e foi uma das muito poucas proteínas que estavam disponíveis em uma forma pura. Até este momento Sanger tinha vindo a financiar a si mesmo. No grupo de Chibnall ele foi inicialmente apoiada pelo Conselho de Pesquisa Médica e, em seguida, a partir de 1944 até 1951 por um Beit Memorial Fellowship para a investigação médica.

Primeiro triunfo de Sanger foi determinar a completa aminoácido sequência das duas cadeias polipeptídicas de bovino insulina em 1951. Antes disso, foi largamente assumido que as proteínas eram um tanto amorfo. Para a determinação destas sequências, Sanger mostrou que as proteínas têm uma composição química definida. Para este efeito, ele usou a "Reagente Sanger", fluorodinitrobenzene ( FDNB), para reagir com os grupos amina expostos na proteína e, em particular, com o grupo amino N-terminal numa extremidade da cadeia polipeptídica. Ele em seguida, hidrolisado parcialmente a insulina em péptidos curtos (ou com ácido clorídrico, ou utilizando uma enzima, tal como tripsina). A mistura de péptidos foi fraccionado em duas dimensões sobre uma folha de papel de filtro: por primeiro electroforese em uma dimensão e, em seguida, perpendicular àquela, por cromatografia no outro. Os diferentes fragmentos peptídicos de insulina, com detectados ninidrina, mudou-se para posições diferentes sobre o papel, criando um padrão distinto que Sanger chamados de "impressões digitais". O péptido do terminal-N pode ser reconhecidos pela cor amarela transmitido pela etiqueta FDNB e a identidade do aminoácido marcado no final do péptido determinada por hidrólise ácida completa e descobrir qual dinitrofenil-amino ácido foi. Ao repetir este tipo de procedimento de Sanger foi capaz de determinar as sequências dos péptidos gerados utilizando diversos métodos diferentes para a hidrólise parcial inicial. Estes poderiam então ser montado na maior sequências de deduzir a estrutura completa de insulina. A principal conclusão de Sanger foi a de que as duas cadeias polipeptídicas da insulina proteína tinha sequências de aminoácidos específicas e, por extensão, que cada proteína tinha uma sequência única. Foi essa conquista que lhe valeu seu primeiro prêmio Nobel de Química em 1958. Esta descoberta foi crucial para a posterior hipótese seqüência de Crick para o desenvolvimento de idéias de como códigos de DNA para as proteínas.

RNA Sequenciação

A partir de 1951 Sanger era um membro da equipe externa do Conselho e quando eles abriram a investigação médica Laboratório de Biologia Molecular, em 1962, ele se mudou de seus laboratórios no Departamento de Bioquímica da Universidade para o último andar do novo edifício. Ele se tornou chefe da divisão de Química de Proteínas. Logo após seu movimento que ele começou a olhar para a possibilidade de moléculas de RNA seqüenciamento e começou a desenvolver métodos para a separação de fragmentos ribonucle�ido gerados com nucleases específicas. Um dos problemas foi a obtenção de uma peça puro de ARN com a sequência. No decurso desta descobriu em 1964, com Kjeld Marcker, o formilmetionina ARNt que inicia a síntese de proteínas em bactérias. Ele foi espancado na corrida para ser o primeiro a seqüenciar um tRNA molécula por um grupo liderado por Robert Holley, da Universidade Cornell que publicou a seqüência dos 77 ribonucleotídeos de tRNA de alanina de Saccharomyces cerevisiae em 1965. Em 1967, o grupo de Sanger havia determinado a sequência de nucleótidos do Ribosomal RNA 5S de Escherichia coli, um pequeno ARN de 120 nucleótidos.

Sequenciamento de DNA

Ele então virou-se para sequenciamento de DNA que exigiria uma abordagem totalmente diferente. Ele olhou para diferentes maneiras de usar ADN-polimerase I de E. coli para copiar DNA de cadeia simples. Em 1975, juntamente com Alan Coulson, ele publicou um procedimento seqüencial usando DNA polimerase com nucleótidos radiomarcados que ele chamou a técnica "mais e menos". Isto envolveu dois métodos estreitamente relacionados que geraram oligonucleotídeos curtos com definido terminais 3 '. Estas podem ser fraccionadas por electroforese num em gel de poliacrilamida e visualizado utilizando auto-radiografia. O procedimento pode seqüenciar até 80 nucleotídeos de uma só vez e foi uma grande melhoria sobre o que passou antes, mas ainda era muito trabalhoso. No entanto o seu grupo foram capazes de sequenciar mais dos 5386 nucleótidos do de cadeia simples bacteriófago φX174. Este foi o primeiro genoma baseada em DNA totalmente seqüenciado. Para sua surpresa, descobriu que o regiões de codificação de alguns dos genes sobrepostos um com o outro.

Em 1977 Sanger e colegas introduziram o método de "didesoxi" de terminação de cadeia para sequenciação de moléculas de ADN, também conhecido como o "método de Sanger". Este foi um grande avanço e permitiu longos trechos de DNA para ser rapidamente e com precisão sequenciado. Ganhou-lhe o segundo prêmio Nobel de Química em 1980, que ele compartilhou com Walter Gilbert e Paul Berg. O novo método foi utilizado por Sanger e colegas para sequenciar o DNA mitocondrial humano (16.569 pares de bases) e λ bacteriófago (48.502 pares de bases). O método didesoxi acabou por ser utilizado para sequenciar todo o genoma humano.

Ele é até agora (2012), a única pessoa a ter sido premiado com dois prêmios Nobel em Química, e um de apenas quatro por duas vezes ganhadores do Prêmio Nobel: os outros três foram Marie Curie ( Física , 1903 e Química , 1911), Linus Pauling ( Química , 1954 e Paz , 1962) e John Bardeen (duas vezes Física , 1956 e 1972).

Casamento e família

Sanger casou Margaret Joan Howe em 1940. Eles têm três filhos: Robin, nascidos em 1943, Peter nasceu em 1946 e Sally Joan nascido em 1960.

Vida posterior

O Instituto Sanger

Sanger aposentou-se em 1983 a sua casa, "Far Leys", em Swaffham Bulbeck fora Cambridge e ao lado de Sanger Wood.

Em 1992, o Wellcome Trust eo Medical Research Council fundou o Centro Sanger (hoje Sanger Institute), em homenagem a ele. O Instituto está localizado na Wellcome Trust Genome Campus perto Hinxton, apenas algumas milhas de casa de Sanger. Ele concordou em ter o Centro nomeado após ele quando perguntado por John Sulston, o diretor fundador, mas advertiu: "É melhor que seja bom." Foi inaugurado pelo próprio Sanger em 4 de outubro de 1993, com uma equipe de menos de 50 pessoas, e passou a assumir um papel de liderança no seqüenciamento do genoma humano. O Instituto tem agora mais de 900 pessoas e é um dos a maior do mundo centros de pesquisa genômica.

Ele perdeu sua fé religiosa e chama a si mesmo um agnóstico. Em uma entrevista publicada na Jornal The Times em 2000 Sanger é citado como dizendo: "Meu pai era um Quaker comprometido e fui criado como um Quaker, e para eles a verdade é muito importante que se afastaram essas crenças - um é, obviamente, à procura de verdade, mas uma necessidade. alguma evidência para isso. Mesmo se eu queria acreditar em Deus que eu iria encontrá-lo muito difícil. Eu precisaria ver a prova. "

Ele se recusou a oferta de um cavaleiro como ele não queria ser chamado de "Sir", mas mais tarde recebeu o prêmio de um Ordem do Mérito.

Em 2007, o britânico Biochemical Society foi dada uma concessão pelo Wellcome Trust para catalogar e preservar os 35 cadernos de laboratório em que Sanger gravadas seu notável pesquisa de 1944 a 1983. Ao relatar a matéria, Revista Science observou que Sanger, "a pessoa mais singelo que você poderia esperar para atender", estava agora gastando seu tempo de jardinagem em sua Cambridgeshire casa.

Prêmios e honras

  • Fellow da Royal Society - 1954
  • Comandante da Ordem do Império Britânico - 1963
  • Ordem dos Companheiros de Honra - 1981
  • Ordem do Mérito (Commonwealth) - 1986
  • William Bate Prêmio Hardy - 1976
  • Prêmio Nobel de Química - 1958, 1980
  • Corday-Morgan Medal - 1951
  • Medalha Real - 1969
  • Gairdner Foundation International Award - 1971
  • Copley Medal - 1977
  • GW Wheland Award - 1978
  • Prêmio Louisa Gross Horwitz - 1979
  • Prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica Básica - 1979
  • Associação Biomolecular Instalações Resource Award de - 1994

Publicações selecionadas por Frederick Sanger

  • Neuberger, A .; Sanger, F. (1942). "O azoto da batata" A Biochemical Journal 36 (7-9):. 662-671. PMC 1.266.851. PMID 16.747.571. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1266851/.
  • Neuberger, A .; Sanger, F. (1944). "O metabolismo de lisina" A Biochemical Journal 38 (1):. 119-125. PMC 1.258.037. PMID 16.747.737. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1258037/.
  • Sanger, F. (1945). "Os grupos amino livres da insulina" A Biochemical Journal 39 (5): 507-515.. PMC 1.258.275. PMID 16.747.948. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1258275/.
  • Sanger, F. (1947). "Oxidação de insulina pelo ácido perfórmico" Nature 160 (4061):. 295-296. doi: 10.1038 / 160295b0. PMID 20.344.639.
  • Porter, R .; Sanger, F. (1948). "Os grupos amino livres de hemoglobinas" The Biochemical Journal 42 (2): 287-294.. PMC 1.258.669. PMID 16.748.281. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1258669/.
  • Sanger, F. (1949). "O fracionamento da insulina oxidada" A revista Biochemical 44 (1):. 126-128. PMC 1.274.818. PMID 16.748.471. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1274818/.
  • Sanger, F. (1949). "Os péptidos terminais de insulina" A Biochemical Journal 45 (5):. 563-574. PMC 1.275.055. PMID 15.396.627. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1275055/.
  • Sanger, F .; Tuppy, H. (1951a), "A sequência de aminoácidos na cadeia fenilalanil de insulina 1. A identificação de péptidos mais baixos a partir de hidrolisados parciais.", Biochemical Journal 49 (4): 463-481, PMC 1197535, PMID 14.886.310.
  • Sanger, F .; Tuppy, H. (1951b), "A sequência de aminoácidos na cadeia fenilalanil de insulina 2. A investigação de péptidos a partir de hidrolisados enzimáticos.", Biochemical Journal 49 (4): 481-490, PMC 1197536, PMID 14.886.311.
  • Sanger, F .; Thompson, EOP (1953a), "A sequência de aminoácidos na cadeia glicil de insulina 1. A identificação de péptidos mais baixos a partir de hidrolisados parciais.", Biochemical Journal 53 (3): 353-366, PMC 1198157, PMID 13.032.078.
  • Sanger, F .; Thompson, EOP (1953b), "A sequência de aminoácidos na cadeia glicil de insulina 2. A investigação de péptidos a partir de hidrolisados enzimáticos.", Biochemical Journal 53 (3): 366-374, PMC 1198158, PMID 13.032.079.
  • Sanger, F .; Thompson, EOP; Kitai, R. (1955), "grupos A amida de insulina", Biochemical Journal 59 (3): 509-518, PMC 1216278, PMID 14.363.129.
  • Ryle, AP; Sanger, F .; Smith, LF; Kitai, R. (1955), "As pontes de dissulfeto de insulina", Biochemical Journal 60 (4): 541-556, PMC 1216151, PMID 13.249.947.
  • Brown, H .; Sanger, F .; Kitai, R. (1955), "A estrutura de porco e insulinas ovelhas", Biochemical Journal 60 (4): 556-565, PMC 1216152, PMID 13.249.948.
  • Sanger, F. (1959), "Química de Insulina: determinação da estrutura de insulina abre o caminho para uma maior compreensão dos processos da vida", Science 129 (3359): 1340-1344, Bibcode 1959Sci ... 129.1340G, doi: 10.1126 / science.129.3359.1340, PMID 13.658.959.
  • Milstein, C .; Sanger, F. (1961), "uma sequência de aminoácidos no centro activo de fosfoglucomutase", Biochemical Journal 79 (3): 456-469, PMC 1205670, PMID 13.771.000.
  • Marcker, K .; Sanger, F. (1964), "N-formil-metionil-S-ARN", Journal of Molecular Biology 8 (6): 835-840, doi: 10.1016 / S0022-2836 (64) 80164-9, PMID 14.187.409.
  • Sanger, F .; Brownlee, GG; Barrell, BG (1965): "Um procedimento de fraccionamento bidimensional para nucleótidos radioactivos", Journal of Molecular Biology 13 (2): 373-398, doi: 10.1016 / S0022-2836 (65) 80104-8, PMID 5.325.727.
  • Brownlee, GG; Sanger, F .; Barrell, BG (1967), "sequência de nucleótidos do ARN ribossómico 5S-a partir de Escherichia coli", Nature 215 (5102): 735-736, Bibcode 1967Natur.215..735B, doi: 10.1038 / 215735a0, PMID 4.862.513.
  • Brownlee, GG; Sanger, F. (1967), "sequências de nucleótidos de baixo peso molecular de ARN ribossómico de Escherichia coli", Journal of Molecular Biology 23 (3): 337-353, doi: 10.1016 / S0022-2836 (67) 80109-8, PMID 4.291.728.
  • Brownlee, GG; Sanger, F .; Barrell, BG (1968), "A sequência de ácido ribonucléico ribossomal 5S", Journal of Molecular Biology 34 (3): 379-412, doi: 10.1016 / 0022-2836 (68) 90168-X, PMID 4.938.553.
  • Adams, JM; Jeppesen, PG; Sanger, F .; Barrell, BG (1969), "Sequência de nucleótidos do cistrão da proteína de revestimento do bacteriófago RNA R17", Nature 223 (5210): 1009-1014, Bibcode 1969Natur.223.1009A, doi: 10.1038 / 2231009a0, PMID 5.811.898.
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  • Sanger, F .; Nicklen, S .; Coulson, AR (1977), "seqüenciamento de DNA com cadeia de terminação inibidores", Proceedings da Academia Nacional de Ciências EUA 74 (12): 5463-5467, Bibcode 1977PNAS ... 74.5463S, doi: 10.1073 / pnas.74.12.5463, PMC 431.765, PMID 271.968. De acordo com o Institute for Scientific Information (ISI) do banco de dados, até Outubro de 2010, este papel tinha sido citado mais de 64.000 vezes.
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  • Sanger, F .; Coulson, AR (1978), "O uso de géis de acrilamida finas para sequenciação de DNA", FEBS Letters, 87 (1): 107-110, doi: 10.1016 / 0014-5793 (78) 80145-8, PMID 631.324.
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