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Paracetamol

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Informações de fundo

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Paracetamol
Sistemática ( IUPAC ) nome
N - (4-hidroxifenil) etanamida
N - (4-hidroxifenil) acetamida
Os dados clínicos
Nomes comerciais Tylenol (EUA), Anacin Aspirina gratuito (EUA), Apra (EUA), Crocin (?ndia), FeverO (EUA), Genapap (EUA), Panadol (UK), Panadol (Austrália), Panodil (Dinamarca), Efferalgan (França ), Doliprane (França) Dafalgan (França)
SAIA / Drugs.com monografia
MedlinePlus a681004
Licença dados US FDA: link
Gato da gravidez. A ( AU ) B ( US ) segura
Status legal U nprogramadas ( AU ) GSL ( Reino Unido ) OTC ( US )
Rotas Oral, rectal, intravenoso
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade ~ 100%
Metabolismo 90 a 95% Hepático
Meia-vida 1-4 h
Excreção Renal
Identificadores
Número CAS 103-90-2 Sim Y
Código ATC N02 BE01
PubChem CID 1983
DrugBank DB00316
ChemSpider 1906 Sim Y
UNII 362O9ITL9D Sim Y
KEGG D00217 Sim Y
Chebi Chebi: 46195 Sim Y
ChEMBL CHEMBL112 Sim Y
Dados químicos
Fórmula C 8 H 9 N S 2  
Mol. massa 151,17 g / mol
Dados físicos
Densidade 1.263 g / cm³
Derreter. ponto 169 ° C (336 ° F)
Solubilidade em água 12,78 mg / ml (20 ° C)
Sim Y (O que é isto?) (Verificar)

Paracetamol INN (pron .: / ˌ p ær ə s Eu t ə m ɒ l / Ou / ˌ p ær ə s ɛ t ə m ɒ l /), Ou acetaminofeno USAN / ə ˌ s Eu t ə m ɪ n ə f ɨ n /, A designação química de N-acetil-p-aminofenol, é amplamente utilizada uma over-the-counter analgésico (alívio da dor) e antitérmicos (redutor da febre).

O paracetamol é classificado como um analgésico leve. É comumente utilizado para o alívio de dores de cabeça e outras dores e dores menores e é um ingrediente importante em numerosos frio e gripe remédios. Em combinação com analgésicos opióides, o paracetamol pode também ser utilizado no tratamento de dor mais grave, tal como dor pós-cirúrgica e fornecendo cuidados paliativos em pacientes com câncer avançado. Apesar de o paracetamol é utilizado para tratar a dor inflamatória, não é geralmente classificada como um AINE porque exibe uma única actividade anti-inflamatória fraca.

O início da analgesia é de aproximadamente 11 minutos depois administração oral de paracetamol, e dos seus meia-vida é de 1-4 horas. Embora geralmente seguros para uso nas doses recomendadas (1000 mg por dose única e até 4.000 mg por dia para adultos), aguda sobredosagens de paracetamol pode provocar potencialmente fatal rim, cérebro e danos ao fígado e, em indivíduos raros, uma dose normal pode fazer o mesmo. O risco pode ser agravada pela crônica abuso de álcool. Toxicidade do paracetamol é a principal causa de insuficiência hepática aguda no Mundo ocidental, e contas para a maioria das overdoses de drogas nos Estados Unidos, o Reino Unido, Austrália e Nova Zelândia.

É o metabolito activo da tar-derivado de carvão fenacetina, uma vez popular como analgésico e antipirético em seu próprio direito. No entanto, ao contrário da fenacetina e suas combinações, o paracetamol é não considerado carcinogénico em doses terapêuticas. O palavras acetaminofeno (usado nos Estados Unidos, Canadá, Japão, Coreia do Sul, Hong Kong, e Irã) e paracetamol (utilizado em outro local) ambos vêm de um nome químico para o composto: para - acet il aminophen ol e um par - ACET il am inophen ol. Em alguns contextos, é simplesmente abreviado como APAP, para um p cetyl- ara- um henol mino p.

Usos médicos

Febre

O paracetamol é aprovado para reduzir a febre em pessoas de todas as idades. A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda que apenas o paracetamol ser usadas para tratar a febre em crianças, se a sua temperatura for superior a 38,5 ° C (101,3 ° F). A eficácia do paracetamol por si só em crianças com febre tem sido questionada e uma meta-análise mostrou que é menos eficaz do que ibuprofeno.

Dor

O paracetamol é utilizado para o alívio de dores associadas com muitas partes do corpo. Tem analgésicas comparáveis às propriedades de aspirina , enquanto os seus efeitos anti-inflamatórios são mais fracos. É melhor tolerada do que a aspirina em pacientes nos quais excessiva a secreção de ácido gástrico ou prolongamento do tempo de hemorragia pode ser uma preocupação. Disponível sem receita médica, tem nos últimos anos cada vez mais se tornar uma droga comum do agregado familiar.

Paracetamol pode aliviar a dor na artrite leve, mas não tem efeito sobre o subjacente inflamação, vermelhidão e inchaço da articulação. É tão eficaz como a não-esteroidal droga anti-inflamatória ( AINE) ibuprofeno no alívio da dor de osteoartrite do joelho.

Paracetamol tem relativamente pouca actividade anti-inflamatória, ao contrário de outros analgésicos comuns, como o AINEs aspirina e ibuprofeno.

Em relação comparativa eficácia, os estudos mostram resultados conflitantes quando comparado com AINEs. A estudo controlado randomizado de dor crônica de osteoartrite em adultos encontrou benefício similar de paracetamol e ibuprofeno.

A eficácia de paracetamol, quando utilizado numa forma de combinação com opióides fracos (tais como codeína) tem sido questionada por estudos recentes de dados; a pequena quantidade de dados disponíveis fizeram chegar a uma conclusão difícil. Fármacos de combinação de paracetamol e fortes opióides como a morfina têm sido mostrados para reduzir a quantidade de opióide utilizado e melhorar o efeito analgésico, bem como o uso excessivo de desencorajar opióides viciantes devido aos efeitos tóxicos do APAP, uma vez que esgota glutationa e assim agrava a doença em geral.

Um estudo controlado randomizado de dor musculoesquelética aguda em crianças descobriram que a dose padrão over-the-counter de ibuprofeno dá maior alívio da dor do que a dose padrão de paracetamol.

Os efeitos adversos

Em doses recomendadas, o efeitos colaterais de paracetamol são ligeiros a não-existente. Em contraste com a aspirina, que não é um antitrombótica, e, assim, pode ser utilizado em pacientes onde coagulação é uma preocupação, e não causa irritação gástrica. No entanto, o paracetamol não ajuda a reduzir a inflamação, enquanto a aspirina faz. Comparado com ibuprofeno-cujos efeitos colaterais podem incluir diarréia, vômitos e dor abdominal-paracetamol tem menos efeitos gastrointestinais adversos. Utilização diária prolongada aumenta o risco de complicações do tracto gastrointestinal superior, tais como sangramento no estômago, e pode causar lesão renal ou hepática. Paracetamol é metabolizado pelo fígado e é hepatotóxico; efeitos colaterais podem ser mais prováveis em alcoólatras crônicos ou pacientes com danos no fígado.

Até 2010, o paracetamol foi acreditado segura na gravidez (uma vez que não afectam o encerramento do feto canal arterial como AINEs pode). No entanto, num estudo publicado em Outubro de 2010, tem sido associada a infertilidade na vida adulta do nascituro. Ao contrário da aspirina, que é seguro para as crianças, como o paracetamol não está associada com um risco de Síndrome de Reye em crianças com doenças virais. Utilização do paracetamol para a febre no primeiro ano de vida foi associada a um aumento na incidência de asma sintomas em 6-7 anos, e que a utilização do paracetamol, tanto no primeiro ano de vida e em crianças de 6-7 anos, foi associada com um aumento da incidência de rinoconjuntivite e eczema . Os autores reconheceram que as suas "descobertas podem ter sido devido ao confundimento pela indicação", ou seja, que a associação pode não ser causal, mas sim devido à doença a ser tratada com paracetamol, e salientou que é necessária mais investigação. Além disso, uma série de editoriais, comentários, correspondência, e as suas respostas foram publicadas na revista The Lancet, relativa à metodologia e as conclusões deste estudo. A entidade reguladora do Reino Unido a Medicamentos e Produtos de Saúde Agência Reguladora, também comentou sobre essa investigação e publicou uma série de preocupações sobre a interpretação dos dados, e oferecer o seguinte conselho para profissionais de saúde, pais e prestadores de cuidados: "Os resultados deste novo estudo não necessitam de qualquer alteração a orientação atual para uso em crianças. Paracetamol continua a ser uma escolha segura e adequada de analgésico em crianças. Não há evidência suficiente a partir desta pesquisa para alterar a orientação sobre o uso de antitérmicos em crianças. "

Usuários crônicos de paracetamol podem ter um risco maior de desenvolver câncer de sangue.

Overdose

Paracetamol hepatotoxicidade é, de longe, a causa mais comum de insuficiência hepática aguda, tanto nos Estados Unidos e no Reino Unido. Toxicidade do paracetamol surge muitas vezes devido ao seu metabolito quinona. Resultados overdose de paracetamol em mais chamadas para centros de controle de veneno em os EUA do que overdose de qualquer outra substância farmacológica. Sinais e sintomas de toxicidade do paracetamol pode inicialmente estar ausente ou vago. Overdose tratada pode levar a insuficiência hepática e morte em poucos dias. O tratamento visa a remoção do paracetamol a partir do corpo e substituí- glutationa. O carvão activado pode ser utilizado para diminuir a absorção de paracetamol, quando o paciente apresenta para o tratamento logo após a sobredosagem. Enquanto o antídoto, acetilcisteína, (também chamada N-acetilcisteína ou NAC) actua como um precursor de glutationa, ajudando o corpo regenerar o suficiente para evitar danos no fígado, uma transplante de fígado é muitas vezes necessária em caso de danos ao fígado se torna grave. N-Acetilcisteína também ajuda a neutralizar o metabolito imidoquinone de acetaminofeno. A insuficiência renal é também um possível efeito colateral.

Há comprimidos disponíveis (de marca no Reino Unido Paradote) que combinam com um antídoto paracetamol ( metionina), para proteger o fígado, no caso de uma sobredosagem.

Em junho de 2009, um US Food and Drug Administration (FDA) comité consultivo recomendou que novas restrições devem ser colocadas sobre o uso de paracetamol nos Estados Unidos para ajudar a proteger as pessoas contra os potenciais efeitos tóxicos. A dosagem máxima em qualquer dado momento seria diminuiu de 1,000 mg a 650 mg, enquanto que combinações de paracetamol e narcóticos analgésicos seriam proibidos. Os membros do comitê foram particularmente preocupado com o fato de que os atuais doses máximas de paracetamol tinha sido mostrado para produzir alterações em função hepática. Em 13 de Janeiro de 2011, a FDA solicitou aos fabricantes de produtos combinados de prescrição que contêm paracetamol para limitar a quantidade de paracetamol a não mais de 325 mg por comprimido ou cápsula e começou a exigir que os fabricantes de atualizar os rótulos de todos os produtos combinação prescrição de paracetamol para advertir do risco potencial para lesão hepática grave. Os fabricantes terão três anos para limitar a quantidade de paracetamol em seus produtos de drogas de prescrição a 325 mg por unidade de dosagem. Em novembro de 2011, o Medicamentos e Produtos de Saúde Agência Reguladora revista UK dose de paracetamol líquido para as crianças.

Classificação

O paracetamol é parte da classe de drogas conhecidas como " analgésicos anilina ";.. É o único tais drogas ainda em uso hoje Não é considerado um AINE porque não exibem actividade anti-inflamatória significativa (que é um fraco inibidor da COX) Isto é, apesar da evidência de que o paracetamol e NSAIDs têm alguma actividade farmacológica semelhante.

Mecanismo de ação

AM404 - Metabólito do paracetamol
Anandamida - endógena canabinóide

Até à data, o mecanismo de acção do paracetamol não é completamente compreendido. O principal mecanismo proposto é a inibição de ciclo-oxigenase (COX), e descobertas recentes sugerem que é altamente selectivo para COX-2. Embora tenha analgésica e antipiréticas comparáveis às da aspirina ou outros AINEs, a sua actividade anti-inflamatória periférica é geralmente limitada por vários factores, um dos quais é o elevado nível de peróxidos presentes no lesões inflamatórias. No entanto, em algumas circunstâncias, a actividade anti-inflamatória comparável ao mesmo periférica Os AINEs podem ser observados. Um artigo publicado na Nature Communications dos pesquisadores em Londres, Reino Unido e Lund, Suécia em novembro de 2011 encontrou uma dica para o mecanismo analgésico de paracetamol (acetaminofeno), sendo que os metabolitos de paracetamol por exemplo, NAPQI, agir em TRPA1-receptores na medula espinal para suprimir a transdução de sinal a partir das camadas superficiais do corno dorsal, para aliviar a dor. Esta conclusão foi contestada em um novo papel hipótese sobre como paracetamol pode agir. O autor admite que NAPQUI é o metabolito activo mas que este composto reactivo deve não só reagir com o tiol em TRPA1 mas também com qualquer outro nucleófilo adequado disponível que acontece a encontrar. Sugere-se que os grupos tiol em proteases de cisteína, por exemplo as proteases que participam no processamento de procytokines, tais como os de geração E IL-1β IL-6, pode ser alvo dão origem a efeitos analgésicos gerais.

Devido à sua selectividade para a COX-2 não inibem significativamente a produção de pró-coagulação tromboxanos.

A família de enzimas COX são responsáveis pelo metabolismo da ácido araquidónico para prostaglandina H2, uma molécula instável que é, por sua vez, convertido em numerosos outros compostos pró-inflamatórias. Anti-inflamatórios, tais como a Classical NSAIDs bloqueiam este passo. Apenas quando apropriadamente oxidado é a enzima COX altamente activa.

Paracetamol reduz a forma oxidada da enzima COX, impedindo-a de formar produtos químicos pró-inflamatórios. Isto leva a uma diminuição da quantidade de prostaglandina E2 no SNC, diminuindo assim o set-point hipotalâmico no centro da termorregulação.

O paracetamol também modula a sistema canabinóide endógeno. Paracetamol é metabolizado a AM404, um composto com várias ações; o que é mais importante é que ela inibe a recaptação da endógeno canabinóide / vanilde anandamida pelos neurônios. A anandamida recaptação iria resultar em mais baixos níveis sinápticos e menos activação do receptor principal dor (nociceptores) do corpo, o TRPV1 (nome antigo: receptor vanilloid). Ao inibir a recaptação da anandamida, os níveis na sinapse permanecer elevada e são capazes de dessensibilizar o receptor TRPV1 muito parecido capsaicina. Além disso, AM404 inibe os canais de sódio, assim como a lidocaína e procaína anestésicos. Qualquer destas acções por si só tem mostrado para reduzir a dor, e é um mecanismo possível para o paracetamol. No entanto, demonstrou-se que, depois de bloquear os receptores de canabinóides com antagonistas sintéticos, efeitos analgésicos de paracetamol são impedidos, o que sugere a sua acção de alívio da dor envolve o sistema canabinóide endógeno. Espinal Receptores TRPA1 também foram demonstradas para mediar os efeitos antinociceptivos de paracetamol e Δ9-tetrahydrocannabiorcol em ratinhos.

A aspirina é conhecida por inibir a ciclooxigenase (COX) família de enzimas e, porque a ação do paracetamol é parcialmente semelhante à aspirina de, muita pesquisa centrou-se sobre se paracetamol também inibe a COX. É agora claro que o paracetamol age através de pelo menos duas vias.

Os mecanismos exatos pelos quais COX é inibida em várias circunstâncias ainda são objeto de discussão. Devido a diferenças na actividade de paracetamol, aspirina, e outros AINEs, tem sido postulado que podem existir outras variantes de COX. Uma teoria sustenta que o paracetamol age inibindo a COX-3 isoforma - um inibidor de COX-1 emendar variante - da família de enzimas COX. Quando expressa em cães, esta enzima partes uma forte similaridade com as outras enzimas COX, produz produtos químicos pró-inflamatórias, e é inibida selectivamente por paracetamol. No entanto, alguns estudos têm sugerido que, em seres humanos e ratinhos, o enzima COX-3 é sem acção inflamatória e de paracetamol de bloqueio não é significativa no seu funcionamento em seres humanos. Outra possibilidade é que os blocos de paracetamol ciclo-oxigenase (como em aspirina), mas que, num ambiente inflamatório em que a concentração de peróxidos é alta, o elevado estado de oxidação do paracetamol impede que as suas acções. Esta ideia significaria que o paracetamol não tem nenhum efeito directo no local da inflamação, mas em vez disso actua no sistema nervoso central em que o meio ambiente não é oxidativo, para reduzir a temperatura, etc. O mecanismo exacto pelo qual o paracetamol é acreditado para afectar a COX-3 está assente .

Estrutura e reactividade

Molécula de paracetamol área de superfície polar

O paracetamol é constituído por um benzeno núcleo anel, substituído por um grupo hidroxilo e o azoto de um átomo grupo amida na posição para (1,4) padrão. O grupo amida é acetamida (etanamida). É um extensivamente sistema conjugado, como o par solitário no oxigênio hidroxil, a nuvem pi benzeno, o nitrogênio par solitário, o orbital p do carbonil carbono, eo par de elétrons livres no oxigênio da carbonila são todos conjugados. A presença de dois grupos de activação também fazer o anel de benzeno altamente reactivos com substituição aromática electrofílica. À medida que os substituintes são orto, -directing para e para em relação um ao outro, em todas as posições do anel são mais ou menos igualmente activado. A conjugação também reduz grandemente o basicidade dos oxigénios e o azoto, ao mesmo tempo que o hidroxilo acídico através de deslocalização de carga desenvolvida no fenóxido anião .

Síntese

No laboratório, o paracetamol é facilmente preparado por nitração de fenol com nitrato de sódio, que separa o nitrofenol n desejado a partir da orto - subproduto, e reduzindo o grupo nitro com boro-hidreto de sódio. O resultante 4-aminofenol é então acetilado com anidrido acético. Nesta reacção, o fenol é fortemente activando, assim, a reacção requer apenas condições suaves (cf. a nitração do benzeno). O processo industrial é análoga, mas de hidrogenação é utilizado, em vez da redução com borohidreto de sódio.

Síntese de paracetamol a partir de phenol.png

Uma síntese mais simples por Hoechst-Celanese envolve a acilação directa do fenol com anidrido acético catalisado por HF, a conversão da cetona para uma ketoxime com hidroxilamina, seguido pelo ácido-catalisada Rearranjo de Beckmann para se obter a amida.

Celanese síntese de paracetamol.png

A procura de paracetamol nos Estados Unidos foi estimado a 30-35 milhares de toneladas por ano em 1997, igual à demanda do resto do mundo.

Metabolismo

As principais vias do metabolismo paracetamol (clique para ampliar). Vias mostradas na ligação azul e roxo para metabólitos não-tóxicos; a via de vermelho leva a tóxico NAPQI.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado, em produtos tóxicos e não tóxicos. Três vias metabólicas são notáveis:

  • A glucuronidação Acredita-se que são responsáveis por 40% a dois terços do metabolismo do paracetamol.
  • Sulfatação (sulfato de conjugação) podem ser responsáveis por 20-40%.
  • N-hidroxilação e rearranjo, então GSH conjugação, representa menos de 15%. O hepática sistema de enzima citocromo P450 metaboliza paracetamol, formando um metabolito de alquilação ainda significativa menor conhecido como NAPQUI (N-acetil-p-benzo quinona-imina) (também conhecida como N-acetylimidoquinone). NAPQUI é então conjugado com o irreversivelmente grupos sulfidrilo de glutationa.

Todas as três vias de produzir produtos finais que são inactivos, não-tóxico, e eventualmente excretados pelos rins. Na terceira via, no entanto, o produto intermediário NAPQUI é tóxico. NAPQUI é principalmente responsável pelos efeitos tóxicos de paracetamol; isto constitui um exemplo de intoxicação.

Produção de NAPQI é devido principalmente a dois isoenzimas do citocromo P450: CYP2E1 e CYP1A2. O gene P450 é altamente polimórfica, no entanto, e as diferenças individuais na toxicidade do paracetamol são acreditados devido a uma terceira isoenzima, CYP2D6. Polimorfismos genéticos em CYP2D6 pode contribuir para significativamente diferentes taxas de produção de NAPQI. Além disso, os indivíduos podem ser classificados como "extensas", "ultra-rápidos", "intermediários" e "pobres" metabolizers (produtores de NAPQI), dependendo de seus níveis de expressão CYP2D6. Embora CYP2D6 metaboliza paracetamol em NAPQUI a um menor grau do que outras enzimas do citocromo P450, a sua actividade pode contribuir para a toxicidade do paracetamol nos metabolizadores extensos e ultra-rápidos, e quando o paracetamol é tomado em doses muito grandes. Em doses habituais, NAPQI é rapidamente desintoxicado por conjugação com a glutationa. Após sobredosagem, e possivelmente também em metabolizadores extensivos e ultra-rápidos, esta via de desintoxicação fica saturado, e, como consequência, NAPQUI acumula provocando toxicidade hepática e renal.

Reações

4-aminofenol pode ser obtido por a amida hidrólise de paracetamol. 4-aminofenol preparados desta maneira, e relacionado com o disponível comercialmente Metol, tem sido usado como um desenvolvedor em fotografia por amadores. Esta reacção também é utilizado para determinar o paracetamol em amostras de urina: Após a hidrólise com ácido clorídrico, 4-aminofenol reage em solução de amoníaco com um derivado de fenol, por exemplo, ácido salicílico, para formar um Indofenol tingir sob oxidação por via aérea.

História

Julius Axelrod (foto) e Bernard Brodie demonstrado que acetanilida e fenacetina são metabolizados tanto para o paracetamol, que é um analgésico melhor tolerada.

Acetanilida foi o primeiro derivado de anilina serendipitously encontrado possuir analgésica, bem como propriedades antipiréticas, e foi rapidamente introduzido na prática médica, sob o nome de Antifebrin por A. Cahn e P. Hepp em 1886. Mas seus efeitos tóxicos inaceitáveis, sendo o mais alarmante cianose devido à metemoglobinemia, solicitado a procura de derivados de anilina menos tóxicos. Harmon Northrop Morse já tinha sintetizado paracetamol em Johns Hopkins University, através da redução de p-nitrofenol com estanho em glacial ácido acético em 1877, mas não foi até 1887 que farmacologista clínico Joseph von Mering tentou paracetamol em pacientes. Em 1893, von Mering publicou um relato de papel sobre os resultados clínicos de paracetamol com fenacetina, um outro derivado de anilina. Von Mering alegou que, ao contrário fenacetina, paracetamol tiveram uma ligeira tendência para produzir metemoglobinemia. O paracetamol foi, em seguida, rapidamente eliminada em favor da fenacetina. As vendas de fenacetina estabelecido Bayer como uma empresa farmacêutica líder. Ofuscado em parte pela aspirina , introduzido na medicina por Heinrich Dreser em 1899, fenacetina foi popular por muitas décadas, particularmente em amplamente anunciados "misturas dor de cabeça" over-the-counter, geralmente contendo fenacetina, um derivado de aminopirina de aspirina, cafeína, e por vezes um barbitúrico.

Reivindicações de Von Mering permaneceu essencialmente incontestada por meio século, até que duas equipes de pesquisadores dos Estados Unidos analisaram o metabolismo de acetanilida e paracetamol. Em 1947 David Lester e Leon Greenberg encontrada uma forte evidência de que o paracetamol foi o maior metabólito da acetanilida no sangue humano, e em um estudo subsequente eles relataram que grandes doses de paracetamol dadas a ratos albinos não causar methemoglobinemia. Em três artigos publicados no set 1948 emissão do Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bernard Brodie, Julius Axelrod e Frederick Flinn confirmada utilizando métodos mais específicos que o paracetamol foi o principal metabólito da acetanilida no sangue humano, e estabeleceu que era apenas tão eficaz um analgésico como seu precursor. Eles também sugeriram que metemoglobinemia é produzido em humanos principalmente por outro metabólito, fenilhidroxilamina. Um documento de acompanhamento por Brodie e Axelrod em 1949 estabeleceu que fenacetina também foi metabolizado para paracetamol. Isto levou a uma "redescoberta" de paracetamol. Tem sido sugerido que a contaminação de paracetamol com 4-aminofenol, a substância von Mering sintetizados-lo partir, pode ser a causa de seus resultados espúrios.

O paracetamol foi comercializado pela primeira vez nos Estados Unidos em 1953 por Sterling-Winthrop Co., que promoveu como preferível à aspirina, uma vez que era seguro tomar para crianças e pessoas com úlceras. O mais conhecido hoje por marca de paracetamol nos Estados Unidos, Tylenol, foi criada em 1955, quando McNeil Laboratories começou a vender paracetamol como um apaziguador de dor e febre em crianças, sob o nome da marca Elixir-a palavra "tylenol" de Tylenol infantil era uma contração de para -Ace tyl aminoph enol. Em 1956, 500 mg comprimidos de paracetamol foi colocado à venda no Reino Unido sob o nome comercial Panadol, produzido por Frederick Stearns & Co, uma subsidiária da Sterling Drug Inc. Panadol foi inicialmente disponível apenas por prescrição, para o alívio da dor e febre, e foi anunciado como sendo "suave para o estômago", uma vez que outros agentes analgésicos da época continha aspirina, um irritante conhecido estômago. Em 1963, o paracetamol foi adicionado à British Pharmacopoeia, e tem vindo a ganhar popularidade uma vez que, em seguida, como um agente analgésico com poucos efeitos colaterais e pouca interacção com outros agentes farmacêuticos. As preocupações com a segurança do paracetamol atrasou sua aceitação generalizada até a década de 1970, mas em 1980 as vendas de paracetamol excederam as de aspirina em muitos países, incluindo o Reino Unido. Isto foi acompanhado pelo desaparecimento comercial de fenacetina, apontada como a causa de Nefropatia analgésica e toxicidade hematológica.

Os EUA patente sobre o paracetamol há muito expirou, e as versões genéricas da droga estão amplamente disponíveis sob a Drogas Preço da competição e Patent Term Restoration Act de 1984, apesar de certas preparações Tylenol foram protegidas até 2007. patente US 6126967 arquivado 03 de setembro de 1998 foi concedida para "partículas de acetaminofeno liberação prolongada".

Formulários disponíveis

Tylenol 500 mg cápsulas
Panadol 500 mg comprimidos

O paracetamol é disponível numa tablet, cápsula, suspensão líquida, supositório, intravenosa, e forma intramuscular. A dose comum adulto é de 500 mg a 1000 mg. A dose máxima diária recomendada, para adultos, é de 4000 mg. Em doses recomendadas, o paracetamol é geralmente seguro para as crianças e lactentes, bem como para os adultos, embora raros casos de lesão hepática aguda têm sido associados a quantidades inferiores a 2,500 mg por dia.

Panadol, que é comercializado na ?frica, ?sia, Europa, América Central, e Australásia, é a marca mais amplamente disponível de paracetamol, vendido em mais de 80 países. Na América do Norte, o paracetamol é vendida em forma genérica (geralmente rotulados como acetaminofeno) ou sob uma série de nomes comerciais, por exemplo, Tylenol ( McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3, Tempra, Datril, e Ofirmev. Embora não haja marca nomeado paracetamol disponível no Reino Unido (por exemplo, Panadol), paracetamol sem marca ou genérico é mais comumente vendido. Acamol, uma marca de paracetamol produzido por Teva Pharmaceutical Industries em Israel , é um dos medicamentos mais utilizados nesse país. Nas Filipinas, o mais vendido da marca paracetamol é Biogesic, fabricado pela droga gigante United Laboratories. Vendas de tablets Biogesic atingir quase um bilhão de unidades por ano no país sozinho, não incluindo formatos de suspensão líquidos. A marca também está disponível na maior parte dos Os países da ASEAN, onde o gigante droga tem presença no mercado. Na Europa, as marcas mais comuns de paracetamol são Efferalgan e Doliprane. Na ?ndia, a marca mais comum de paracetamol é crocin fabricado pela Glaxo SmithKline ?sia. Em Bangladesh, os mais populares são duas marcas Napa e Renova fabricado pela Beximco Pharma e Opsonin Pharma respectivamente. Na China paracetamol é vendido ao balcão como Duìyǐxiān'ānjīfēn Pian (对乙酰氨基酚片). Da mesma forma, no Japão, é vendido sob o nome de acetaminofeno (アセトアミノフェンAsetoaminofen). Na Coreia do Norte a joint venture RPDC-Swiss PyongSu Pharma comercializa a droga como PyongSu Cetamol.

Em algumas formulações, o paracetamol é combinado com o opióide codeína, por vezes referido como co-codamol ( BAN). Nos Estados Unidos e Canadá, este é comercializado sob o nome de Tylenol # 1/2/3/4, que contém 8-10 mg, 15 mg, 30 mg, e 60 mg de codeína, respectivamente. Em os EUA, esta combinação está disponível apenas por prescrição, enquanto a preparação de menor resistência é over-the-counter no Canadá, e, em outros países, outras forças podem estar disponíveis ao balcão. Existem formas genéricas destas combinações também. No Reino Unido e em muitos outros países, esta combinação é comercializada sob os nomes de Tylex CD e Panadeine. Outros nomes incluem Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Panocod, Paralen, Pediapirin, Perfalgan, e Solpadeine. Paracetamol também é combinada com outros opiáceos, como dihidrocodeína, referido como co-dydramol ( BAN), ou oxicodona hidrocodona, comercializados em os EUA como Percocet e Vicodin, respectivamente. Outra combinação analgésica muito utilizada inclui, em combinação com paracetamol napsilato de propoxifeno, vendido sob o nome de marca Darvocet. Uma combinação de paracetamol, codeína, e o calmante doxylamine succinato é comercializado como Syndol ou Mersyndol. A eficácia das combinações de paracetamol / codeína têm sido questionadas por pesquisas recentes.

O paracetamol é comumente utilizado em preparações vários ingredientes para dor de cabeça da enxaqueca, incluindo tipicamente butalbital e paracetamol com ou sem cafeína , e, por vezes contendo codeína.

Uso veterinário

O paracetamol é extremamente tóxico para os gatos, os quais não possuem o necessário enzimas glucuronil-transferase para quebrá-lo com segurança para baixo. Os sintomas iniciais incluem vômitos, salivação e descoloração da língua e gengivas. Ao contrário de uma dose excessiva em humanos, danos no fígado é raramente a causa da morte; em vez disso, a formação de meta-hemoglobina e a produção de Corpos de Heinz em células vermelhas do sangue inibir o transporte de oxigênio pelo sangue, causando asfixia ( methemoglobemia e anemia hemolítica). O tratamento com N-acetilcisteína, azul de metileno ou ambos às vezes é eficaz após a ingestão de pequenas doses de paracetamol.

Apesar de o paracetamol é acreditado para não têm actividade anti-inflamatória significativa, tem sido relatado como eficaz como a aspirina no tratamento de dor musculoesquelética em cães. Um produto paracetamol-codeína (nome comercial Pardale-V) licenciado para uso em cães está disponível mediante receita médica veterinária no Reino Unido. Deve ser administrada a cães somente em parecer de um veterinário e com extrema cautela. O principal efeito de toxicidade em cães é danos no fígado, ulceração gastrointestinal foi reportado. Tratamento com N-acetilcisteína é eficaz em cães quando administrada dentro de 2 horas de ingestão de paracetamol.

O paracetamol também é letal para as cobras, e tem sido sugerido como um programa de controlo para o produto químico invasiva marrom árvore serpente (Boiga irregularis) em Guam . As doses de 80 mg são inseridos em ratos mortos espalhados pelo helicóptero.

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