Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Duchenne
Clasificación y recursos externos
Histopatología del músculo gastrocnemio de paciente que murió de distrofia muscular pseudohypertrophic, tipo Duchenne. Sección transversal del músculo muestra extensa sustitución de las fibras musculares por las células adiposas.
CIE- 10	G 71.0
CIE- 9	359.1
OMIM	310200
DiseasesDB	3985
MedlinePlus	000705
MeSH	D020388

Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una forma recesiva ligada al X grave de distrofia muscular que se caracteriza por la rápida progresión de la degeneración muscular, llevando eventualmente a la pérdida en la deambulación, parálisis y muerte. Esta afección afecta a uno de cada 3.500 varones, por lo que es el más frecuente de las distrofias musculares. En general, los machos sólo se ven afectados, aunque las mujeres pueden ser portadoras. El trastorno es causado por una mutación en el gen DMD, ubicado en seres humanos en el X cromosoma. El gen de DMD para la proteína distrofina, un componente estructural importante en el tejido muscular. La distrofina proporciona estabilidad estructural a la complejo distroglicano (DGC), ubicado en la membrana celular.

Los síntomas suelen aparecer en los niños antes de los 6 años y pueden ser visibles en la primera infancia. Debilidad muscular proximal progresiva de las piernas y la pelvis asociadas con una pérdida de masa muscular se observó por primera vez. Finalmente, esta debilidad se extiende a los brazos, el cuello y otras áreas. Los primeros síntomas pueden incluir seudohipertrofia (agrandamiento de los músculos de la pantorrilla), baja resistencia, y dificultades en pie sin ayuda o incapacidad para subir escaleras. A medida que la enfermedad progresa, las experiencias de tejido muscular perdiendo y es reemplazado finalmente por grasa y tejido fibrótico ( fibrosis). A los 10 años, pueden requerir aparatos ortopédicos para ayudar en pie, pero la mayoría de los pacientes son dependientes por edad en silla de ruedas 12. Los síntomas posteriores pueden incluir el desarrollo anormal de los huesos que llevan a deformidades esqueléticas, como una curvatura de la columna vertebral. Debido al deterioro progresivo de los músculos, pérdida de movimiento se produce con el tiempo conduce a la parálisis. El deterioro intelectual también puede estar presente pero no empeora progresivamente a medida que el niño crece. La esperanza media de vida para los pacientes afectados por la DMD varía desde la adolescencia a la edad 30 años a mediados. Se han notificado casos de pacientes con DMD que sobreviven más allá de la edad de 40 y hasta 50.

Incidencia / prevalencia

Distrofia muscular de Duchenne es causada por mutaciones en el gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X. Debido a esto, DMD tiene una incidencia de 1 de cada 4.000 varones recién nacidos. Las mutaciones en el gen DMD puede ser heredada o ser se producen de forma espontánea durante la transmisión de la línea germinal.

Epónimo

DMD lleva el nombre del neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875), quien primero describió la enfermedad en la década de 1860.

Patogenesia

Distrofia muscular de Duchenne es causada por una mutación del gen de la distrofina en locus Xp21. La distrofina es responsable de la conexión de las fibras musculares a la matriz extracelular a través de un complejo de proteínas que contiene muchas subunidades. La ausencia de distrofina permite el exceso de calcio para penetrar en el sarcolema (membrana celular). En un proceso en cascada complejo que implica varias vías y no se entiende claramente, el aumento de estrés oxidativo dentro de los daños celulares la sarcolema, eventualmente resulta en la muerte de la célula. Las fibras musculares sufren necrosis y se sustituyen en última instancia, con adiposo y tejido conectivo.

Los síntomas

El principal síntoma de la distrofia muscular de Duchenne es progresiva debilidad muscular asociada con pérdida de masa muscular con el músculos proximales siendo primero afectadas, especialmente la pelvis y los músculos de la pantorrilla. Debilidad muscular también se presenta en los brazos, el cuello y otras áreas, pero no tan temprano como en la mitad inferior del cuerpo. Los síntomas suelen aparecer antes de los 6 años y pueden aparecer en la infancia. Debilidad generalizada y pérdida de masa muscular primero afecta a los músculos de las caderas, pelvis, los muslos y los hombros. Los terneros son a menudo agrandados. Los otros síntomas físicos son:

• Extraña marcha (los pacientes tienden a caminar sobre sus patas delanteras, debido a un aumento del tono calve)
• Caídas frecuentes
• Fatiga
• Dificultad con habilidades motoras (correr, brincar, saltar)
• Aumento de la lordosis lumbar, lo que lleva a un acortamiento de los músculos de la cadera-flexor. Esto tiene un efecto en la postura general y la marcha.
• Contracturas musculares del tendón de Aquiles y los isquiotibiales provocar un mal funcionamiento debido a que las fibras musculares se acortan y fibrosis se produce en tejido conectivo
• Progresiva dificultad para caminar
• Deformidades de fibra muscular
• Seudohipertrofia de músculos de la lengua y de la pantorrilla. El tejido muscular ampliada se sustituye finalmente por grasa y tejido conectivo, de ahí el término seudohipertrofia.
• Mayor riesgo de comportamiento y dificultades de aprendizaje.
• Eventual pérdida de la capacidad para caminar (por lo general a la edad de 12)
• Deformidades esqueléticas (incluyendo escoliosis en algunos casos)

Signos y exámenes

La atrofia muscular comienza en las piernas y la pelvis, luego progresa a los músculos de los hombros y el cuello, seguido por la pérdida de los músculos del brazo y los músculos respiratorios. Ampliación músculo de la pantorrilla (seudohipertrofia) es bastante obvio. La miocardiopatía puede ocurrir, pero el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias (latidos irregulares del corazón) es raro.

• Un positivo Signo de Gower refleja el más grave deterioro de los músculos de las extremidades inferiores. El niño se ayuda a levantarse con las extremidades superiores: primero por el aumento de pararse en sus brazos y rodillas, y luego "caminar" las manos en alto sus piernas para mantenerse en pie.
• Los niños afectados por lo general se cansan más fácilmente y tienen menos fuerza en general que sus pares.
• Niveles de creatina quinasa (CPK-MM) en la sangre son muy altos.
• Una electromiografía (EMG) muestra que la debilidad es causada por la destrucción de tejido muscular en lugar de por el daño a nervios.
• Las pruebas genéticas pueden revelar errores genéticos en el gen Xp21.
• Un músculo biopsia ( inmunohistoquímica o inmunotransferencia) o prueba genética ( análisis de sangre) confirma la ausencia de distrofina, aunque las mejoras en las pruebas genéticas a menudo hacen innecesario.

Diagnóstico

Prueba de CPK

Si un médico sospecha DMD después de examinar al chico que utilizarán una CPK ( creatina fosfoquinasa) prueba para determinar si los músculos están dañados. Esta prueba mide la cantidad de CPK en la sangre. En DMD pacientes CPK fugas fuera de la célula muscular en el torrente sanguíneo, por lo que un alto nivel (50 a 100 veces normales) confirma que hay un daño muscular. Las personas afectadas pueden tener un valor tan alto como 15.000 a 35,000iu / l (normal = 60iu / l).

Prueba de ADN

La isoforma específica de músculo del gen de la distrofina se compone de 79 exones, y las pruebas de ADN y análisis generalmente pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones que están afectadas. Las pruebas de ADN confirma el diagnóstico en la mayoría de los casos.

La biopsia muscular

Si las pruebas de ADN no encuentra la mutación, se puede realizar una prueba de biopsia muscular. Una pequeña muestra de tejido muscular y se extrae un colorante se aplica que revela la presencia de distrofina. La ausencia completa de la proteína indica la condición.

En los últimos años se han desarrollado pruebas de ADN que detectan más de las muchas mutaciones que causan la condición, y la biopsia de músculo no se requiere como a menudo para confirmar la presencia de Duchenne.

Los exámenes prenatales

Si uno o ambos padres son "portadores" de una condición particular, existe el riesgo de que su hijo no nacido se verá afectado por esa condición. 'Las pruebas prenatales "son llevadas a cabo durante el embarazo, para tratar de averiguar si el feto (feto) se ve afectada. Las pruebas sólo están disponibles para algunos trastornos neuromusculares. Los diferentes tipos de exámenes prenatales pueden llevarse a cabo después de 10 semanas de embarazo. Muestreo de vellosidades coriales (BVC) se puede hacer en 10 a 12 semanas, y la amniocentesis en aproximadamente 14-16 semanas, mientras que la biopsia de la placenta y el muestreo de sangre fetal se pueden hacer en unos 18 semanas. Las mujeres y / o parejas que considerar cuidadosamente qué prueba para tener y para discutir esto con su asesor genético. A principios de la prueba permitiría terminación anticipada que probablemente sería menos traumático para la pareja, pero conlleva un riesgo ligeramente mayor de aborto involuntario de la prueba más tarde (alrededor del 2%, frente a 0,5%).

Tratamiento

No hay cura conocida para la distrofia muscular de Duchenne, aunque recientes investigaciones con células madre está mostrando vectores prometedores que pueden reemplazar el tejido muscular dañado. El tratamiento se dirige generalmente al control de los síntomas para maximizar la calidad de vida, e incluyen lo siguiente.

• Los corticosteroides como prednisona y deflazacort aumentar la energía y la fuerza y diferir la gravedad de algunos síntomas.
• Suave, no irritante actividad física, como se recomienda nadar. La inactividad (como el reposo en cama) puede empeorar la enfermedad muscular.
• La terapia física es útil para mantener la fuerza muscular, la flexibilidad, y la función.
• Los aparatos ortopédicos (como aparatos ortopédicos y sillas de ruedas) pueden mejorar la movilidad y la capacidad para el autocuidado. Ceñido aparatos ortopédicos desmontables que sujetan el tobillo en su lugar durante el sueño puede aplazar el inicio de la contracturas.
• Soporte respiratorio adecuado conforme avanza la enfermedad es importante

Pronóstico

Distrofia muscular de Duchenne afecta finalmente a todos los músculos voluntarios e involucra el corazón y los músculos respiratorios en las etapas posteriores. La esperanza de vida puede variar desde la adolescencia a la edad de 35 años, sin embargo ha habido gente con Duchennes que llegaron a 40 y más allá de la edad. Los recientes avances en la medicina están extendiendo la vida de los afectados. Cirugía Orthapedic para la escoliosis también a extender la vida de una persona con la enfermedad. Todas las personas con la enfermedad de DMD se ven afectados de manera diferente.

Terapia Física

Los fisioterapeutas tienen que ver con que los niños puedan alcanzar su máximo potencial físico. Su objetivo es:

• minimizar el desarrollo de contracturas y deformidades mediante el desarrollo de un programa de estiramientos y ejercicios en su caso
• anticipar y minimizar otras complicaciones secundarias de naturaleza física
• vigilar la función respiratoria y asesorar sobre técnicas para ayudar con ejercicios de respiración y los métodos de las secreciones de compensación

Ventilatoria mecánica / Asistencia Respiración

Volumen Moderno " ventiladores / respiradores ", que entregan un volumen ajustable (cantidad) de aire a la persona con cada respiración, son valiosos en el tratamiento de personas con problemas respiratorios relacionados con la distrofia muscular. Ventilador tratamiento puede comenzar en la segunda mitad de adolescencia cuando los músculos respiratorios puede comenzar a derrumbarse. Sin embargo, hay personas con la enfermedad en sus años 20 que no tienen necesidad de un ventillator.

Si la capacidad vital ha caído por debajo de 40 por ciento de lo normal, un volumen ventilador / respirador puede ser utilizado durante las horas de sueño, un tiempo en que la persona es más probable que sea en virtud de ventilación ("hypoventilating"). Hipoventilación durante el sueño se determina por una historia completa de trastorno del sueño con un estudio de la oximetría y un gas de sangre capilar (Ver Pruebas de Función Pulmonar). El ventilador puede requerir un tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía a través de la cual el aire se entrega directamente, sin embargo, para algunas personas la entrega a través de una máscara de la cara es suficiente.

Si la capacidad vital sigue disminuyendo a menos del 30 por ciento de lo normal, también puede ser necesario un volumen ventilador / respirador durante el día para obtener más ayuda. La persona gradualmente aumentar la cantidad de tiempo utilizando el ventilador / respirador durante el día según sea necesario. Un tubo de traqueotomía se puede utilizar durante el día y durante el sueño, sin embargo, la entrega a través de una mascarilla puede ser suficiente. La máquina puede caber fácilmente en una bandeja de ventilador en la parte inferior o posterior de una silla de ruedas eléctrica con una batería externa para la portabilidad.

Investigaciones en curso

Está llevando a cabo la investigación prometedora para encontrar una terapia capaz de mitigar los efectos perjudiciales de esta aflicción. Hay muchos caminos actualmente bajo investigación intensa. Una posibilidad es la terapia génica. Estas terapias incluyen: tallo de reemplazo celular, omisión de exón, analógica de la regulación, y la sustitución de genes. Otra vía es la atención de apoyo que está implicado en el desarrollo de fármacos para evitar-off progresión de la enfermedad.

Madre de reemplazo celular

Aunque las células madre aisladas de los musculares (células satélite) tienen la capacidad de diferenciarse en miotubos cuando se inyecta directamente en el músculo de los animales, carecen de la capacidad de propagarse a lo largo sistémicamente. Para cumplir efectivamente con una dosis terapéutica de un músculo aislado requeriría inyecciones directas a ese músculo cada 2 mm. Este problema se evitó el uso de otra célula madre pluripotente, denominado pericitos, que se encuentran dentro de los vasos sanguíneos de los músculos esqueléticos. Estas células tienen la capacidad de ser entregada sistémicamente y especialmente captado por el cruce de la barrera vascular. Una vez pasada la vasculatura, los pericitos tienen la capacidad de fusionarse y formar miotubos. Esto significa que se pueden inyectar arterialmente, cruzando a través de las paredes arteriales en el músculo, donde se pueden diferenciar en el músculo pontentially funcional. Estos hallazgos muestran potencial para la terapia de células madre de la DMD. Las células derivadas de pericitos se extrajeron, crecido en cultivo, y después estas células se inyectan en el torrente sanguíneo donde podrían desplazarse en y diferenciarse en el músculo esquelético.

La utrofina Upregulation

Regulación utrofina es de gran interés ya que sirve como el parálogo endógeno más cercano dentro del genoma humano. Este gen es más corto y localizado en el cromosoma 6 en humanos. Los investigadores están centrando en la comprensión de la regulación detrás de su expresión en las células. Se ha encontrado previamente (nota Kay Davies) que aumento de la utrofina puede compensar parcialmente las células musculares que carecen de la expresión de distrofina.

Atención de apoyo - Desarrollo de Medicamentos

Las investigaciones recientes indican Losartan, un fármaco disponible actualmente utilizado para el tratamiento de la hipertensión, para ser eficaz en detener el progreso de la enfermedad en ratones que fueron modificadas genéticamente para tener Duchenne. Estudios en humanos están en planificación.

Algunos padres de niños con Duchenne están observando reducciones de severidad sintomática de un régimen de Protandim, un suplemento nutricional de venta libre que aumenta los niveles de dos enzimas antioxidantes específicos. Otros padres reportan ningún beneficio. Aún no se han realizado ensayos clínicos controlados, y observaciones de los padres pueden haber sido influenciados por factores de confusión como sesgo de expectativa, el progreso del desarrollo normal, y la práctica común de la aplicación de suplementos nutricionales adicionales y / o corticosteroides concurrentes con el Protandim. Sin embargo, Protandim es prometedor en el plano teórico, ya que tiene el potencial de modificar el ciclo de la muerte / de células inflamatorias. Ensayos DMD ratón modelo de la terapia están en curso, y se planifican los ensayos en humanos.

La investigación de un grupo en Francia dirigida por L. Segalat ha identificado una serie de medicamentos que actualmente tienen licencia para otras aplicaciones como detener o reducir drásticamente el avance de la degeneración muscular en un modelo de gusano de la DMD. Ahora están utilizando modelos de ratón para confirmar estos hallazgos, que hasta el momento están buscando muy prometedor, lo que confirma la eficacia de estos fármacos. Sin embargo, el trabajo en ratones parece estar moviéndose lentamente. Las principales clases de fármacos que identificaron fueron ISRS (por ejemplo, antidepresivos como Prozac) y relajantes musculares, como los utilizados por los atletas después de un entrenamiento intenso. Hay pruebas contradictorias de los modelos animales sugieren que haciendo menos ejercicio reduce la velocidad de la degeneración de los músculos; Por lo tanto, hay una posibilidad de que estos dos fármacos actúan un poco como sedantes, aunque la realidad parece ser que los gusanos y ratones son más activos en general, ya que tienen menos daño muscular y por lo tanto puede permanecer activo durante mucho más tiempo.

Más recientemente, un grupo en el Instituto del Corazón de Montreal y la Universidad McGill informó de que un modelo de ratón de la distrofia muscular de Duchenne demostró primeras alteraciones metabólicas que preceden abierta miocardiopatía y puede representar una firma "subclínica" temprana de un defectuoso óxido nítrico (NO) / vía cGMP. En consecuencia, se utilizan enfoques genéticos y farmacológicos para probar la hipótesis de que la potenciación de cGMP, aguas abajo de la formación de NO, mejora la función contráctil, el metabolismo energético, y la integridad del sarcolema. El tratamiento con Sildenafil retrasó la aparición de los síntomas en los corazones de ratón con Duchenne y se dejó para soportar un aumento de la carga de trabajo cardiaca aguda.

Ensayos Clínicos

Más información sobre el nuevo Ensayos PTC124, actualmente se acercan al final de la Fase II, se encuentra disponible en la página web MDA.org. Este tratamiento potencial abordaría del 5 al 15 por ciento de los casos de DMD en que la proteína distrofina no puede completarse debido a una incorrecta el codón de parada en la secuencia genética. El tratamiento PTC124 saltará a la instrucción inadecuada "stop", lo que permite la lectura a través de la secuencia restante y la finalización del proceso de montaje proteína distrofina. En los últimos ensayos de ratón, PTC124 fue encontrado para reparar los tejidos musculares dañados. Los ensayos clínicos para la omisión de exón con Oligos Morpholino y con oligonucleótidos fosforotioato 2'-O-metilo están en curso.

Prevención

El asesoramiento genético es recomendable para las personas con antecedentes familiares del trastorno. Distrofia muscular de Duchenne se puede detectar con aproximadamente 95% de precisión mediante estudios genéticos realizados durante el embarazo.

Organizaciones específicas para DMD

Además de las organizaciones benéficas dedicadas a las distrofias musculares en general (por ejemplo, MDA), estas organizaciones de caridad se dedican exclusivamente a la DMD:

• Parent Project Muscular Dystrophy Unidas: Padres Estados Proyectos MD es una organización internacional que ha sido creado por los padres y amigos de niños con DMD.
• Parent Project Muscular Dystrophy: La misión de Parent Project Muscular Duchenne es para mejorar el tratamiento, calidad de vida y las perspectivas a largo plazo para todas las personas afectadas por la distrofia muscular de Duchenne (DMD) a través de la investigación, la promoción, la educación y la compasión.
• Fondo de Charley: una organización cuya misión es financiar la investigación para la cura o tratamiento para la distrofia. Fondo de Charley invierte dinero en la investigación traslacional - investigación que se centra en mover la ciencia del laboratorio en ensayos clínicos humanos.
• Darius Goes West Foundation: una base que gira alrededor de la película documental titulada Darius Goes West (GDP). DGW ganó premios en festivales de cine de 25 en 2007, lo que lo convierte en la película más honrado en el circuito de ese año. Cuenta la historia de Darius Weems, un estudiante de primer año de quince años de edad con DMD, que sale de su casa con sus once mejores amigos en un intento de ver a su silla de ruedas personalizada en MTV Pimp My Ride. Ver el Trailer. Cada DVD vendido recauda $ 17 para la investigación DMD.
• JettFund: En la actualidad, 25 adolescentes son el ciclismo a través de América para recaudar fondos para los adolescentes con DMD.
• CureDuchenne: es una organización sin fines de lucro que financia agresiva investigación de vanguardia para tratamientos y una cura para la distrofia muscular de Duchenne.
• Acción Duchenne: financia exclusivamente la investigación de una cura y promueve campañas para una mejor atención médica para Duchenne y Becker Distrofia Muscular.
• SUEÑO Fundación: una organización con sede en Louisville, KY dedicada a recaudar fondos y conciencia. Además, la fundación financió (a través de la donación) la construcción de cinco parques infantiles en el área de Louisville diseñado específicamente para su uso por los niños con DMD.