BRCA1
Z Wikipedii
BRCA1 – ludzki genem supresorowy znajdujący się na długim ramieniu 17 chromosomu w locus 17q21[1]. Jest to bardzo duży gen - obejmuje 80 kpz DNA i zawiera 24 egzony. Jego mRNA ma 7,8 kpz. Białko BRCA1 składa się z 1836 aminokwasów[2]. Białko BRCA1 bierze udział w mechanizmie naprawy uszkodzonego DNA.
Spis treści |
[edytuj] Budowa i funkcja białka BRCA1
Białko BRCA1 zawiera dwa godne uwagi typy domen białkowych: palec RING przy N-końcu i dwie domeny BRCT na C-końcu. Palec RING jest domeną zawierającą jon cynku wiążącą białko BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein), które to białko, podobnie jak BRCA1, też zawiera N-końcową domenę RING i dwie C-końcowe domeny BRCT. Interakcję BRCA1–BARD1 znoszą mutacje w domenie RING białka BRCA1, predysponujące do nowotworów. Prawdopodobnie supresja nowotworów jest zależna od heteromerycznego kompleksu BRCA1-BARD1[4]. Domena RING białka BRCA1 wchodzi także w interakcję z białkiem BAP1 (BRCA1-associated protein 1), C-końcową hydrolazą ubikwityny. Domeny BRCT białka BRCA1 mogą aktywować transkrypcję i są często spotykane w białkach zaangażowanych w procesy naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego[5][6].
Białko BRCA1 jest zlokalizowane w jądrze komórkowym[7][8] i podlega ekspresji w różnorodnych rodzajach tkanek w rozwijających się mysich zarodkach, szczególnie w proliferujących i różniących się komórkach[9][10].
Ekspresja genu BRCA1 zmienia się w zależności od fazy cyklu komórkowego; szczyt przypada na późną fazę G1 i fazę S[11][12][13]. Aczkolwiek myszy BRCA1+/− rozwijają się prawidłowo i są płodne, całkowita utrata ekspresji BRCA1 skutkuje śmiercią zarodka przed 7,5 dniem embriogenezy (E7.5)[14][15][16]. Mysie zarodki BRCA1−/− wykazują również wczesne (około E7.5) zahamowanie proliferacji komórek, któremu towarzyszy ekspresja cyklino-zależnego inhibitora kinaz p21[15][17], co sugeruje istotną rolę białka BRCA1 w regulacji proliferacji komórek. Hipotezę tę potwierdzają obserwacje, że mutacje w genie BRCA1 w komórkach nabłonka gruczołów sutkowych prowadzą do zaburzenia morfogenezy przewodów i apoptozy[18]. Apoptoza komórek BRCA1−/− może być wynikiem przerwania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, który jest czasowym zatrzymaniem progresji komórek przez fazy G1, S, G2 lub M umożliwiającym naprawę uszkodzonego DNA komórek przed replikacją DNA lub podziałem komórki. Komórki posiadające izoformę genu BRCA1 pozbawioną egzonu 11 są zatrzymywane w punkcie kontrolnym G2[19]. W niektórych spośród tych komórek dochodzi do amplifikacji funkcjonalnych centrosomów (miejsc inicjacji tworzenia wrzeciona podziałowego)[19], przez co dochodzi do aneuploidii, charakterystycznej dla komórek wielu typów nowotworów. Chociaż funkcja BRCA1 w amplifikacji centrosomów nie jest wyjaśniona, stwierdzono, że hiperfosforylowane białko BRCA1 wchodzi podczas mejozy w interakcję z γ-tubuliną, składową centrosomów[20]. Ponadto, nadmierna ekspresja BRCA1 dzikiego typu indukuje in vitro zatrzymanie komórek w fazie G1–S[5], podczas gdy ekspresja zmutowanego BRCA1 osłabia kontrolę w punkcie kontrolnym fazy G2/M[21].
[edytuj] Mutacje w genie BRCA1
Mutacje genu BRCA1 są spotykane często. Przypuszcza się, ze jest to związane z efektem założyciela, czego potwierdzeniem jest wysoka częstość mutacji w populacjach jednorodnych etnicznie, a co jest z tym związane, bardziej homogennych genetycznie. Populacja taką jest między innymi populacja polska[22]. Mutacje genu mogą wystąpić w każdym jego miejscu, ale obserwuje się zdecydowanie większą częstość zaledwie kilku mutacji. W Polsce są to mutacje c.5382insC, c.C61G i c.4153delA, stanowiące 91% wszystkich mutacji genu[22].
Kobiety, które odziedziczyły uszkodzoną kopię tego genu, mają zwiększone prawdopodobieństwo zachorowania na raka sutka oraz raka jajnika. Ponadto zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka jajowodu, otrzewnej, okrężnicy i prostaty.
U nosicielek mutacji genu BRCA1 obserwuje się 50-80% ryzyko wystąpienia raka piersi i około 40% ryzyko raka jajnika. Średnia zachorowania na raka sutka w przypadku nosicielstwa mutacji BRCA1 to około 40 lat. Prawdopodobnie rodzaj i lokalizacja mutacji wpływa na wielkość ryzyka rozwoju nowotworu.
Mutacje BRCA1 predysponują do raka sutka rdzeniastego, o niskiej ekspresji receptora estrogenowego. W wieloośrodkowym, retrospektywnym badaniu z randomizacją na dużej grupie pacjentek z rakiem sutka wykazano protekcyjny efekt tamoksifenu na wystąpienie raka drugiej piersi. Redukcja zachorowań wynosiła około 50%[23].
Wykazano również nieskuteczność terapii neoadiuwantowej u pacjentek z rakiem sutka będących nosicielkami mutacji BRCA1 z zastosowaniem taksanów (docetakselu). Prawdopodobnie obydwa allele BRCA1 są potrzebne do klinicznej odpowiedzi na leczenie truciznami wrzeciona podziałowego[24].
Zobacz więcej w osobnym artykule: Dziedziczny rak piersi i jajnika.Przypisy
- ↑ Miki, Y. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 266, 66-71. 1994. PMID 95025896.
- ↑ Chamberlain, JS, et al. BRCA1 Maps Proximal to D17S579 on Chromosome 17q21 by Genetic Analysis. Am J Hum Genet. 52, 792-798. 1993.
- ↑ Jong-Soo Lee, Jay H. Chung. Diverse functions of BRCA1 in the DNA damage response. Exp Rev Mol Med. 2001.
- ↑ Wu LC, Wang ZW, Tsan JT, Spillman MA, Phung A, Xu XL, Yang MC, Hwang LY, Bowcock AM, Baer R. Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product. Nature Genetics. 14, 4, 430-40. 1996. PMID 8944023.
- ↑ 5,0 5,1 Somasundaram K, Zhang H, Zeng YX, Houvras Y, Peng Y, Zhang H, Wu GS, Licht JD, Weber BL, El-Deiry WS. Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAF1/CiP1. Nature. 389, 6647, 187-190. 1997. PMID 9296497.
- ↑ Monteiro AN, August A, Hanafusa H. Evidence for a transcriptional activation function of BRCA1 C-terminal region. Proc Natl Acad Sci USA. 93, 24, 13595-13599. 1996. PMID 8942979.
- ↑ Thomas JE, Smith M, Rubinfeld B, Gutowski M, Beckmann RP, Polakis P. J Biol Chem. 271, 28630-28635. 1996. PMID 8910495.
- ↑ Chen Y, Farmer AA, Chen CF, Jones DC, Chen PL, Lee WH. BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner. Cancer Res. 56, 3168-3172. 1996. PMID 8764100.
- ↑ Lane TF, Deng C, Elson A, Lyu MS, Kozak CA, Leder P. Expression of Brca1 is associated with terminal differentiation of ectodermally and mesodermally derived tissues in mice. Genes Dev. 9, 21, 2712-2722. 1995. PMID 7590247.
- ↑ Marquis ST, Rajan JV, Wynshaw-Boris A, Xu J, Yin GY, Abel KJ, Weber BL, Chodosh LA. The developmental pattern of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues. Nature Genetics. 11, 1, 17-26. 1995. PMID 7550308.
- ↑ Gudas JM, Nguyen H, Li T, Cowan KH. Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells. Cancer Res. 55, 20, 4561-4565. 1995. PMID 7553629.
- ↑ Gudas JM, Li T, Nguyen H, Jensen D, Rauscher FJ 3rd, Cowan KH. Cell Growth Differ. 7, 6, 717-723. 1996.
- ↑ Vaughn JP, Davis PL, Jarboe MD, Huper G, Evans AC, Wiseman RW, Berchuck A, Iglehart JD, Futreal PA, Marks JR. BRCA1 expression is induced before DNA synthesis in both normal and tumor-derived breast cells. Cell Growth Differ. 7, 711-715. 1996. PMID 8780884.
- ↑ Liu CY, Flesken-Nikitin A, Li S, Zeng Y, Lee WH. Inactivation of the mouse Brca1 gene leads to failure in the morphogenesis of the egg cylinder in early postimplantation development. Genes Dev. 10, 14, 1835-1843. 1996. PMID 8698242.
- ↑ 15,0 15,1 Hakem R, de la Pompa JL, Sirard C, Mo R, Woo M, Hakem A, Wakeham A, Potter J, Reitmair A, Billia F, Firpo E, Hui CC, Roberts J, Rossant J, Mak TW. The tumor suppressor gene Brca1 is required for embryonic cellular proliferation in the mouse. Cell. 85, 1009-1023. 1996. PMID 8674108.
- ↑ Gowen LC, Johnson BL, Latour AM, Sulik KK, Koller BH. Brca1 deficiency results in early embryonic lethality characterized by neuroepithelial abnormalities. Nature Genetics. 12, 191-194. 1996. PMID 8563759.
- ↑ Hakem R, de la Pompa JL, Elia A, Potter J, Mak TW. Partial rescue of Brca1 (5-6) early embryonic lethality by p53 or p21 null mutation. Nature Genetics. 16, 298-302. 1997. PMID 9207798.
- ↑ Xu X, Wagner KU, Larson D, Weaver Z, Li C, Ried T, Hennighausen L, Wynshaw-Boris A, Deng CX. Conditional mutation of Brca1 in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation. Nature Genetics. 22, 37-43. 1999. PMID 10319859.
- ↑ 19,0 19,1 Xu X, Weaver Z, Linke SP, Li C, Gotay J, Wang XW, Harris CC, Ried T, Deng CX. Centrosome amplification and a defective G2-M cell cycle checkpoint induce genetic instability in BRCA1 exon 11 isoform-deficient cells. Mol Cell. 3, 3, 389-395. 1999. PMID 10198641.
- ↑ Hsu, LC, White, RL. BRCA1 is associated with the centrosome during mitosis. Proc Natl Acad Sci USA. 95, 12983-12988. 1998. PMID 9789027.
- ↑ Larson, JS, Tonkinson, JL, Lai, MT. A BRCA1 mutant alters G2-M cell cycle control in human mammary epithelial cells. Cancer Res. 57, 3351-3355. 1997. PMID 9269994.
- ↑ 22,0 22,1 Górski B, Jakubowska A, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Grzybowska E, Mackiewicz A, Stawicka M, Bebenek M, Sorokin D, Fiszer-Maliszewska Ł, Haus O, Janiszewska H, Niepsuj S, Góźdź S, Zaremba L, Posmyk M, Płuzańska M, Kilar E, Czudowska D, Waśko B, Miturski R, Kowalczyk JR, Urbański K, Szwiec M, Koc J, Debniak B, Rozmiarek A, Debniak T, Cybulski C, Kowalska E, Tołoczko-Grabarek A, Zajaczek S, Menkiszak J, Medrek K, Masojć B, Mierzejewski M, Narod SA, Lubiński J. A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families. Int J Cancer. 110, 5, 683-686. 2004. PMID 15146557.
- ↑ Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P, Robson M, Heimdal K, Neuhausen SL, Stoppa-Lyonnet D, Lerman C, Pasini B, de los Rios P, Weber B, Lynch H; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Lancet. 356, 9245, 1876-81. 2000. PMID 11130383.
- ↑ Byrski T, Gronwald J, Huzarski T, Grzybowska E, Budryk M, Stawicka M, Mierzwa T, Szwiec M, Wiśniowski R, Siolek M, Narod SA, Lubinski J; the Polish Hereditary Breast Cancer Consortium. Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers. Breast Cancer Res Treat. 2007. PMID 17492376. DOI:10.1007/s10549-007-9600-1
[edytuj] Bibliografia
- Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N, Olsson H, Johannsson O, Borg A, Pasini B, Radice P, Manoukian S, Eccles DM, Tang N, Olah E, Anton-Culver H, Warner E, Lubinski J, Gronwald J, Gorski B, Tulinius H, Thorlacius S, Eerola H, Nevanlinna H, Syrjakoski K, Kallioniemi OP, Thompson D, Evans C, Peto J, Lalloo F, Evans DG, Easton DF. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 72, 5, 1117-30. 2003.
- Walsh, T, Casadei, S, Coats, KH, Swisher, E, Stray, SM, Higgins, J, Roach, KC, Mandell, J, Lee, MK, Ciernikova, S, Foretova, L, Soucek, P, King, MC. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA. 295, 12, 1379-1388. 2006.
- Claus, EB, Petruzella, S, Matloff, E, Carter, D. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 Mutations in Women Diagnosed With Ductal Carcinoma In Situ. JAMA. 293, 8, 964-969. 2005.
- Dziedziczny rak piersi i jajnika. W: Jacek Gronwald, Tomasz Byrski, Tomasz Huzarski, Oleg Oszurek, Janusz Menkiszak, Izabella Rzepka–Górska, Jan Lubiński: Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2002, ss. 35-49. ISBN 83-916594-1-0.
- Jong-Soo Lee, Jay H. Chung. Diverse functions of BRCA1 in the DNA damage response. Exp Rev Mol Med. 2001.
- Behrendt K et al. Kliniczny przebieg raka piersi u nosicielek germinalnych mutacji w genie BRCA1. Współczesna Onkologia. 10, 742-753. 2003.
- Byrski T et al. Rola tamoksyfenu u nosicielek mutacji BRCA1 w chemoprewencji dziedzicznego raka piersi. Współczesna Onkologia. 6, 9, 597-601. 2002.
