Dystrophie musculaire de Duchenne

Dystrophie musculaire de Duchenne
les ressources de classification et externes
Histopathologie du muscle jumeau d'un patient décédé de la dystrophie musculaire pseudohypertrophic, Duchenne. : Section de muscle montre vaste remplacement des fibres musculaires par les cellules adipeuses.
CIM 10	Sol 71,0
CIM 9	359,1
OMIM	310200
DiseasesDB	3985
MedlinePlus	000705
MeSH	D020388

Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une forme liée à l'X récessif sévère dystrophie musculaire qui se caractérise par la progression rapide de la dégénérescence musculaire, pour aboutir finalement à la perte de la marche, la paralysie et la mort. Cette affliction une touche en 3500 les hommes, ce qui en fait la plus répandue des dystrophies musculaires. En général, les hommes ne sont affligés, si les femelles peuvent être porteurs. La maladie est causée par une mutation dans le gène DMD, situé chez l'homme sur le X chromosome. Le gène DMD pour la protéine la dystrophine, un composant structurel important dans le tissu musculaire. La dystrophine fournit une stabilité structurelle à la complexe dystroglycane (DGC), situé sur le membrane cellulaire.

Les symptômes apparaissent généralement chez les enfants de sexe masculin avant 6 ans et peuvent être visibles dans la petite enfance. Progressive proximale faiblesse musculaire des jambes et le bassin associés à une perte de masse musculaire est observée en premier. Finalement, cette faiblesse se propage dans les bras, le cou, et d'autres domaines. Les premiers signes peuvent inclure pseudohypertrophie (élargissement de muscles du mollet), une faible endurance, et des difficultés dans l'incapacité debout sans aide ou de monter des escaliers. Comme la maladie progresse, les expériences de tissus de l'atrophie musculaire et est éventuellement remplacé par de la graisse et de tissu fibreux ( fibrose). En 10 ans, les accolades peuvent être nécessaires pour aide à la marche, mais la plupart des patients sont tributaires par âge fauteuil 12. tard, les symptômes peuvent inclure un développement anormal de l'os qui conduisent à des déformations du squelette, y compris la courbure de la colonne vertébrale. En raison de la détérioration progressive des muscles, perte de mouvement se produit pour aboutir finalement à la paralysie. Déficience intellectuelle peut également être présent mais ne se aggrave pas fur et à mesure que l'enfant vieillit. L'espérance de vie moyenne pour les patients atteints de DMD varie de début de l'adolescence à l'âge milieu des années 30. Il ya eu des rapports de patients atteints de DMD survivants après l'âge de 40 et même 50.

Incidence / prévalence

Dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations dans le gène de la DMD, qui est situé sur le chromosome X. Pour cette raison, DMD a une incidence de 1 à 4000 mâles nouveau-nés. Les mutations dans le gène DMD peuvent être soit hérité ou se produisent spontanément lors de la transmission de la lignée germinale.

Eponym

DMD est nommé d'après le neurologue français Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875), qui a décrit la maladie dans les années 1860.

Pathogénèse

Dystrophie musculaire de Duchenne est causée par une mutation du gène de la dystrophine à locus Xp21. La dystrophine est responsable de la liaison des fibres musculaires à la matrice extracellulaire par l'intermédiaire d'un complexe protéique contenant plusieurs sous-unités. L'absence de dystrophine permet excès de calcium de pénétrer le sarcolemme (membrane de cellule). Dans un processus en cascade complexe qui implique plusieurs voies et ne est pas clairement compris, l'augmentation de le stress oxydatif dans les dommages cellulaires du sarcolemme, finit par entraîner la mort de la cellule. Les fibres musculaires subissent nécrose et sont finalement remplacés par adipeux et tissu conjonctif.

Symptômes

Le principal symptôme de la myopathie de Duchenne est progressive une faiblesse musculaire associée à atrophie musculaire avec le muscles proximaux étant les premiers touchés, en particulier le bassin et les muscles du mollet. La faiblesse musculaire se produit également dans les bras, le cou, et d'autres domaines, mais pas aussi tôt que dans la moitié inférieure du corps. Les symptômes apparaissent généralement avant l'âge de 6 et peuvent apparaître dès la petite enfance. Faiblesse généralisée et atrophie musculaire premier qui affecte les muscles des hanches, la région pelvienne, les cuisses et les épaules. Les veaux sont souvent agrandies. Les autres symptômes physiques sont:

• Démarche maladroite (patients ont tendance à marcher sur leurs pattes de devant, en raison d'une augmentation du tonus Calve)
• Chutes fréquentes
• Fatigue
• Difficulté à motricité (course, saut, saut)
• La lordose lombaire accru, conduisant à un raccourcissement des muscles fléchisseurs de la hanche. Cela a un effet sur la posture et la démarche globale.
• contractures musculaires du tendon d'Achille et ischio-jambiers nuisent fonctionnalité parce que les fibres musculaires se raccourcissent et se la fibrose se produit dans tissu conjonctif
• Difficulté progressive marche
• les déformations des fibres musculaires
• Pseudohypertrophie de la langue et les muscles du mollet. Le tissu musculaire agrandie est finalement remplacé par de la graisse et du tissu conjonctif, d'où le terme pseudohypertrophie.
• Risque plus élevé de comportement et des difficultés d'apprentissage.
• La perte éventuelle de la capacité de marcher (généralement à l'âge de 12)
• Les malformations squelettiques (y compris scoliose dans certains cas)

Signes et essais

La fonte musculaire commence dans les jambes et le bassin, puis progresse vers les muscles des épaules et du cou, suivie par la perte de muscles des bras et des muscles respiratoires. L'élargissement des muscles du mollet (de pseudohypertrophie) est tout à fait évident. Cardiomyopathie peut se produire, mais le développement de l'insuffisance cardiaque congestive ou arythmies (battements du coeur irréguliers) est rare.

• Un positif Le signe de Gower reflète la dépréciation plus sévère des extrémités muscles du bas. L'enfant lui-même aide à obtenir avec des extrémités supérieures: d'abord par la hausse se tenir sur ses bras et les genoux, puis "marchant" ses mains jusqu'à ses jambes de se tenir debout.
• Enfants touchés habituellement pneus plus facilement et ont force globale de moins que leurs pairs.
• Créatine kinase (CPK-MM) les niveaux dans le sang sont extrêmement élevés.
• Une électromyographie (EMG) montre que la faiblesse est causée par la destruction du tissu musculaire plutôt que par des lésions nerfs.
• Les tests génétiques peuvent révéler des erreurs génétiques dans le gène Xp21.
• Un muscle biopsie ( immunohistochimie ou immunoblotting) ou test génétique ( analyse de sang) confirme l'absence de dystrophine, même si des améliorations dans les tests génétiques font souvent que ce est inutile.

Diagnostic

Test CPK

Si un médecin soupçonne DMD après avoir examiné le garçon ils utiliseront un CPK ( créatine phosphokinase) test pour déterminer si les muscles sont endommagés. Ce test mesure la quantité de CPK dans le sang. Dans DMD patients CPK fuites hors de la cellule musculaire dans la circulation sanguine, donc un niveau élevé (50 à 100 fois la normale) confirme qu'il ya des lésions musculaires. Les personnes touchées peuvent avoir une valeur aussi élevée que 15 000 à 35,000iu / l (normale = 60iu / l).

test d'ADN

L'isoforme spécifique au muscle du gène de la dystrophine est constitué de 79 exons et les essais et l'analyse de l'ADN peuvent généralement identifier le type spécifique de mutation de l'exon ou des exons qui sont touchés. analyse de l'ADN confirme le diagnostic dans la plupart des cas.

La biopsie musculaire

Si le test de l'ADN ne trouve pas la mutation, un test de biopsie musculaire peut être effectuée. Un petit échantillon de tissu musculaire est extrait et on applique un colorant qui révèle la présence de dystrophine. L'absence complète de la protéine indique l'état.

Au cours des dernières années des tests ADN ont été développées qui permettent de détecter plus des nombreuses mutations qui provoquent la maladie, et la biopsie musculaire ne est pas nécessaire aussi souvent pour confirmer la présence de Duchenne.

Les tests prénataux

Si un ou les deux parents sont «porteurs» d'un état particulier, il ya un risque que leur enfant à naître sera affectée par cette condition. '' Les tests prénataux sont réalisés pendant la grossesse, pour essayer de savoir si le fœtus (enfant à naître) est affectée. Les tests ne sont disponibles que pour certains troubles neuromusculaires. Différents types de tests prénataux peuvent être effectuées au bout de 10 semaines de grossesse. Prélèvement de villosités choriales (CVS) peut être fait à 10-12 semaines, et l'amniocentèse à environ 14-16 semaines, alors que la biopsie placentaire et prélèvement de sang fœtal peut être fait à environ 18 semaines. Les femmes et / ou les couples ont besoin d'examiner attentivement le test à avoir et d'en discuter avec leur conseiller en génétique. Plus tôt tests permettrait résiliation anticipée qui serait probablement moins traumatisante pour le couple, mais il comporte un risque légèrement plus élevé de fausse couche que de tester plus tard (environ 2%, au lieu de 0,5%).

Traitement

Il n'y a pas de remède connu pour la myopathie de Duchenne, bien que la recherche sur les cellules souches récente montre vecteurs prometteurs qui peuvent remplacer les tissus musculaires endommagés. Le traitement est généralement destiné à maîtriser les symptômes afin de maximiser la qualité de vie, et comprennent les suivants.

• Les corticostéroïdes tels que prednisone et déflazacort augmenter l'énergie et la force et de reporter la gravité de certains symptômes.
• Doux, non discordante activité physique comme la natation est encouragée. L'inactivité (tels que le repos au lit) peut aggraver la maladie musculaire.
• Physiothérapie est utile de maintenir la force musculaire, la flexibilité, et la fonction.
• Appareils orthopédiques (tels que les accolades et les fauteuils roulants) peuvent améliorer la mobilité et la capacité d'auto-soins. Moulant attelles amovibles qui détiennent la cheville en place pendant le sommeil peut différer le début de contractures.
• Assistance respiratoire appropriée que la maladie progresse est important

Pronostic

Dystrophie musculaire de Duchenne affecte éventuellement tous les muscles volontaires et implique le cœur et les muscles respiratoires dans les étapes ultérieures. L'espérance de vie peut aller de la fin de l'adolescence à l'âge de 35 ans, mais il ya eu des gens avec duchennes qui l'ont fait à 40 et au-delà l'âge. Les récents progrès de la médecine prolongent la vie des personnes atteintes. Chirurgie Orthapedic de la scoliose se étendent aussi la vie de quelqu'un avec la maladie. Toutes les personnes atteintes de la maladie DMD sont touchés différemment.

Thérapie Physique

Les physiothérapeutes sont concernés par permettre aux enfants de réaliser leur potentiel physique maximale. Leur but est de:

• minimiser le développement de contractures et difformité en développant un programme d'étirements et des exercices, le cas échéant
• anticiper et minimiser les autres complications secondaires de nature physique
• surveiller la fonction respiratoire et de conseiller sur les techniques pour aider avec des exercices de respiration et de méthodes de sécrétions de compensation

Assistance ventilatoire mécanique / de la respiration

Le volume moderne " ventilateurs / respirateurs, "qui offrent un volume réglable (montant) de l'air à la personne à chaque respiration, sont utiles dans le traitement des personnes souffrant de problèmes respiratoires dystrophie musculaire liés. traitements ventilateur peut commencer dans le milieu à la fin de l'adolescence lorsque les muscles respiratoires peut commencer à se effondrer. Cependant, il ya des gens atteints de la maladie dans leurs années 20 qui ne ont pas besoin d'un ventillateur.

Si la capacité vitale est tombée en dessous de 40 pour cent de la normale, un volume Ventilateur / respirateur peut être utilisé pendant les heures de sommeil, un moment où la personne est plus susceptible d'être sous ventilation ("hypoventilating»). Hypoventilation pendant le sommeil est déterminée par une histoire approfondie de trouble du sommeil avec une étude de l'oxymétrie et un gaz de sang capillaire (Voir Pulmonaire tests de la fonction). Le ventilateur peut nécessiter une intubation ou tube de trachéotomie travers laquelle l'air est directement délivré, cependant, pour la livraison de certaines personnes à travers un masque de visage est suffisante.

Si la capacité vitale continue de diminuer à moins de 30 pour cent de la normale, un volume Ventilateur / respirateur peut également être nécessaire pendant la journée pour plus d'assistance. La personne va progressivement augmenter la quantité de temps à l'aide du Ventilateur / respirateur pendant la journée si nécessaire. Un tube de trachéotomie peut être utilisée pendant la journée et pendant le sommeil, toutefois, la livraison par le biais d'un masque facial peut être suffisante. La machine peut facilement se adapter sur un plateau de ventilateur sur le fond ou à l'arrière d'un fauteuil roulant électrique avec une batterie externe pour la portabilité.

Recherche en cours

Des recherches prometteuses sont en cours pour trouver une thérapie en mesure d'atténuer les effets néfastes de ce fléau. Il existe de nombreuses possibilités actuellement à l'étude intense. Une avenue est la thérapie génique. Ces thérapies comprennent: le remplacement des cellules souches, saut d'exon, analogique régulation à la hausse, et le remplacement de gènes. Une autre voie est les soins de soutien qui est impliqué dans le développement de médicaments pour conjurer-off progression de la maladie.

Les cellules souches de remplacement

Bien que les cellules souches isolées à partir des cellules musculaires (par satellite) ont la capacité de se différencier en myotubes lorsqu'il est injecté directement dans le muscle des animaux, ils ne ont pas la capacité de se propager de façon systémique partout. Pour exécuter efficacement une dose thérapeutique à un muscle isolé il faudrait injections directes à ce muscle tous les 2mm. Ce problème a été contournée en utilisant une autre cellule souche multipotente, dite pericytes, qui sont situés dans les vaisseaux sanguins du muscle squelettique. Ces cellules ont la capacité d'être délivré par voie systémique et par uptaken traverser la barrière vasculaire. Une fois passé le système vasculaire, les pericytes ont la capacité de fusionner et former des myotubes. Cela signifie qu'ils peuvent être injectés par voie artérielle, traversant les parois artérielles dans le muscle, où elles peuvent se différencier en muscle pontentially fonctionnel. Ces résultats montrent le potentiel pour la thérapie de cellules souches de la DMD. Les cellules dérivées de péricytes seraient extraites, cultivées en culture, puis ces cellules seront injectés dans le courant sanguin où ils peuvent naviguer dans et se différencier en muscle squelettique.

Utrophine régulation à la hausse

régulation de utrophine est d'un grand intérêt car elle sert paralogue endogène plus proche dans le génome humain. Ce gène est plus court et situé sur le chromosome 6 chez l'homme. Les chercheurs se concentrent actuellement sur la compréhension de la réglementation derrière son expression dans les cellules. Il a été constaté précédemment (note Kay Davies) que la régulation positive de l'utrophine peut compenser en partie les cellules musculaires manquant expression de la dystrophine.

Soins de soutien - Développement des médicaments

Spectacles de recherche récents Losartan, un médicament actuellement disponible utilisée pour traiter l'hypertension, pour être efficace pour enrayer la progression de la maladie chez les souris qui ont été génétiquement modifiées pour avoir Duchenne. Essais sur l'homme sont en planification.

Certains parents d'enfants atteints de Duchenne sont notant réductions de gravité symptomatique d'un régime de Protandim, un supplément nutritionnel sans ordonnance qui augmente les niveaux de deux enzymes antioxydantes spécifiques. Autres parents rapportent aucun avantage. Les essais cliniques contrôlés ne ont pas encore été menées, et des observations de parent peut avoir été influencée par des facteurs de confusion tels que tendance à l'anticipation, les progrès de développement normal, et la pratique courante de la mise en œuvre des suppléments et / ou des corticostéroïdes nutritionnels supplémentaires simultanées avec le Protandim. Cependant, Protandim est prometteur sur le plan théorique, en ce qu'elle a le potentiel de modifier le cycle de la mort / de cellules inflammatoires. Essais DMD souris modèle de la thérapie sont en cours, et des essais humains sont prévues.

Recherche d'un groupe en France dirigé par L. Ségalat a identifié un certain nombre de médicaments qui sont actuellement autorisés pour d'autres applications que l'arrêt ou en réduisant considérablement la progression de la dégénérescence musculaire dans un modèle de ver de la DMD. Ils sont maintenant en utilisant des modèles de souris pour confirmer ces résultats, qui, jusqu'ici, sont à la recherche très prometteur, confirmant l'efficacité de ces médicaments. Cependant, le travail chez les souris semble se déplacer lentement. Les principales classes de médicaments qu'ils ont identifiés étaient ISRS (c. antidépresseurs tels que Prozac) et myorelaxants, tels que ceux utilisés par les athlètes après la formation lourde. Il existe des preuves contradictoires de modèles animaux suggèrent que faire moins d'exercice ralentit le taux de dégénérescence du muscle; par conséquent, il est possible que ces deux médicaments agissent un peu comme sédatifs, bien que la réalité semble être que les vers et les souris sont plus actifs dans l'ensemble, comme ils ont moins de dommages musculaires et peut donc rester actif pendant beaucoup plus longtemps.

Plus récemment, un groupe à l'Institut de Cardiologie de Montréal et l'Université McGill a indiqué qu'un modèle de souris de la dystrophie musculaire de Duchenne montré des altérations métaboliques précoces qui précèdent manifeste cardiomyopathie et peut représenter une signature rapide "de subclinique" d'un défaut l'oxyde nitrique (NO) / GMPc. En conséquence, ils ont utilisé des approches génétiques et pharmacologiques pour tester l'hypothèse que le renforcement de cGMP, en aval de la formation de NO, améliore la fonction contractile, le métabolisme de l'énergie, et l'intégrité du sarcolemme. Le traitement avec Sildenafil a retardé l'apparition de symptômes dans les cœurs de souris avec de Duchenne et a permis de supporter une charge de travail cardiaque aiguë augmenté.

Essais Cliniques

Plus d'informations sur la nouvelle essais de PTC124, approchent actuellement la fin de la Phase II, est disponible sur le site Web MDA.org. Ce traitement potentiel aborderait 5-15 pour cent des cas de DMD où la protéine de la dystrophine ne peut pas être terminée en raison d'une mauvaise codon stop dans la séquence génétique. Le traitement de PTC124 saute le "stop" instruction incorrecte, permettant la lecture à travers de la séquence restante et l'achèvement du processus d'assemblage de la protéine dystrophine. Dans les essais récents de souris, PTC124 a été trouvé pour réparer les tissus musculaires endommagés. Les essais cliniques pour le saut d'exon avec Morpholino et avec oligos phosphorothioate oligonucleotides 2'-O-méthyle sont en cours.

Prévention

Le conseil génétique est recommandé pour les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie. Dystrophie musculaire de Duchenne peut être détectée avec précision environ 95% par des études génétiques effectuées au cours de la grossesse.

Organisations spécifiques pour DMD

En outre aux organismes de bienfaisance consacrés à dystrophies musculaires en général (comme MDA), ces organismes de bienfaisance sont consacrées exclusivement à la DMD:

• Projet Royaume-Parent Dystrophie musculaire: Royaume-Parent Projets MD est une organisation internationale qui a été mis en place par les parents et les amis des garçons atteints de DMD.
• Parent Project Muscular Dystrophy: la mission de Parent Project Muscular Dystrophy est d'améliorer le traitement, la qualité de vie et les perspectives à long terme pour tous les individus touchés par la myopathie de Duchenne (DMD) par la recherche, le plaidoyer, l'éducation et la compassion.
• Le Fonds des Charley: une organisation dont la mission est de financer la recherche pour guérir ou traitement pour Duchenne. Fonds de Charley investit de l'argent dans la recherche translationnelle - la recherche qui met l'accent sur le déplacement la science du laboratoire à des essais cliniques humains.
• Darius Goes West Foundation: une base tournant autour du film documentaire intitulé Darius Goes West (DGW). DGW conquis prix du festival de film 25 en 2007, ce qui en fait le film le plus honoré sur le circuit cette année. Il dispose l'histoire de Darius Weems, une recrue de quinze ans avec DMD, qui quitte la maison avec ses onze meilleurs amis dans une tentative pour voir son fauteuil roulant personnalisé sur MTV Pimp mon ride. Regarder le trailer. Chaque DVD vendus soulève 17 $ pour la recherche DMD.
• JettFund: Actuellement, 25 adolescents sont le vélo à travers l'Amérique pour recueillir des fonds pour les adolescents atteints de DMD.
• CureDuchenne: est une organisation à but non lucratif qui finance agressivement la recherche de pointe pour les traitements et un remède pour la myopathie de Duchenne.
• Action Duchenne: finance exclusivement la recherche d'un remède et promeut des campagnes pour de meilleurs soins médicaux pour Duchenne et de Becker Dystrophie musculaire.
• Dream Foundation: une organisation basée à Louisville, KY consacré à la collecte de fonds et de sensibilisation. En outre, la fondation a financé (par donation) la construction de cinq terrains de jeux dans la région de Louisville spécifiquement conçu pour être utilisé par les enfants atteints de DMD.