Telomer (genetyka)
Z Wikipedii
 |
Ten artykuł wymaga uzupełnienia źródeł podanych informacji. Aby uczynić go weryfikowalnym, należy podać przypisy do materiałów opublikowanych w wiarygodnych źródłach. |
Telomer jest to fragment chromosomu, który zabezpiecza go przed uszkodzeniem podczas kopiowania. Telomer skraca się podczas każdego podziału komórki odliczając czas do jej śmierci. Skracanie telomerów będące "licznikiem podziałów" chroni komórki przed nowotworzeniem, ale za to przekłada się na proces starzenia się.
Spis treści |
[edytuj] Historia odkrycia telomerów
[edytuj] Początek
Terminu tego pierwszy raz użył w roku 1939 Hans Muller, na piętnaście lat przed opublikowaniem odkryć Jamesa Watsona i Francisa Cricka. Nazwa, którą nadał swemu odkryciu (gr. τέλος telos "koniec" + μέρος meros "część") sugeruje, że wiedział, jaką pełnią funkcję w chromosomie. Co więcej, dowiódł, że telomer zabezpiecza końce chromosomu przed niszczeniem.
[edytuj] Wczesne badania
W latach 40. XX wieku Barbara McClintock dowiodła, że chromosomy pozbawione telomerów zlepiają się i łączą w nieprawidłowy sposób z innymi chromosomami, co więcej nieprawidłowo rozdzielają w czasie podziału komórki.
[edytuj] Problem replikacji końca
W 1972 roku James Watson wykazał, że normalny chromosom podczas duplikacji powinien ulegać skróceniu. Nazwał to problemem replikacji końca. Aby zrozumieć, dlaczego tak się dzieje, należy uświadomić sobie, że nić DNA jest kopiowana (replikacja DNA) tylko w jednym kierunku. Proces ten rozpoczyna komplet primerów, które przyczepiają się do pojedynczej nici w kilku miejscach naraz i rozpoczynają kopiowanie. Sam primer niczego nie kopiuje, ale uruchamia proces replikacji poprzez uaktywnienie polimerazy DNA. Polimeraza kopiuje nić, przesuwając się wzdłuż niej, podczas gdy primery oddzielają zreplikowane fragmenty. Przy każdej replikacji miejsce przyczepu primera najbliższego telomerowi nie może zostać skopiowane, ponieważ polimeraza nie może się cofać. W efekcie replikacji towarzyszyć powinno skracanie chromosomu, w wyniku skracania nici potomnych.
[edytuj] Przykład
Wyobraźmy sobie dwie jednokierunkowe nitki szosy (nici DNA), biegnące w przeciwnych kierunkach między miastem A i B (5'-3' i 3'-5'). Maszyny asfaltujące (primery i polimeraza) zaczynają w kilku miejscach naraz i gdy dochodzą do odcinka szosy już zrobionego (z położonym asfaltem - zreplikowagego odcinka DNA) kończą pracę. W rezultacie powstają dwie pełne nitki autostrady z miasta A do B. Problem pojawia się, gdy jedna z maszyn zacznie nie w mieście, ale kilometr za nim (za primerem). Ponieważ maszyny mogą jechać tylko w jedną stronę, pominięty kawałek nie zostanie zaasfaltowany.
[edytuj] Dalsze badania
Na podstawie badań Watsona radziecki uczony Aleksiej Ołownikow wysnuł hipotezę, że długość chromosomu może się wiązać z procesem starzenia komórkowego. Niestety napisał to po rosyjsku i dopiero po dwóch latach jego wywód został przełożony na angielski, a wówczas zainteresował się tym zagadnieniem Cal Harley. Mniej więcej w tym samym czasie Liz Blackburn zsekwencjonowała telomery kilku gatunków zwierząt. W 1986 roku Howard Cooke odkrył, że telomery komórek somatycznych są znacznie krótsze niż telomery komórek linii płciowej. W 1988 roku Robin Allshire ustaliła sekwencję telomeru człowieka, a Carol Greider ustaliła wiek różnych telomerów. Okazało się, że młodsze są dłuższe.
[edytuj] Telomery w zdrowych komórkach
[edytuj] Tempo skracania telomeru
W chwili zapłodnienia, telomer ma długość ok. 10 kpz. Do chwili narodzin skraca się do 5 kpz (osiemset powtórzeń sekwencji TTAGGG). Obszar subtelomerowy i telomerowy mają łącznie w chwili zapłodnienia 15 kpz, a w chwili narodzin dziecka - 10 kpz. Średniej wielkości chromosom zawiera 130 milionów par zasad (130 Mpz), a gen zawiera około 120 tysięcy par zasad (120 kpz). Porównanie to pokazuje, jak niewielki fragment chromosomu stanowi telomer.
[edytuj] Suche fakty
Telomer to element strukturalny chromosomu zapewniający mu stabilność. Każdy chromosom ma dwa telomery umiejscowione na jego końcach. W każdej komórce człowieka występują w sumie 92 telomery. Telomer zbudowany jest z kilku tysięcy zasad nukleinowych i związanych z nimi białek. Sekwencja składająca się na telomer człowieka zbudowana jest z nukleotydów: TTAGGG (gdzie T=tymina, A=adenina, G=guanina). Telomer nie zawiera żadnych genów i nie koduje żadnych białek. Zasady nukleinowe na końcu telomeru ułożone są na kształt "koniczyny", zawierającej dużą liczbę guaniny. Sekwencja nukleotydów w telomerze jest niezmienna i powtarzalna. U ludzi i innych kręgowców sekwencja ta jest taka sama. W miarę posuwania się w stronę geometrycznego środka chromosomu sekwencja zaczyna ulegać subtelnym zmianom - jest to tak zwany obszar subtelomerowy. Jest to obszar zawierający zarówno sekwencje niekodujące jak i kodujące. Przykładem sekwencji kodującej jest sekwencja Y'(Y' element) u Saccharomyces cerevisiae, która koduje helikazę RNA. Sekwencje występujące w obszarze subtelomerowym mogą stopniowo coraz mniej przypominać podstawową. Zamiast powtórzeń TTAGGG mogą pojawiać się podjednostki takie jak TAGGG, TTTGGG, TTAAGG itp. Telomer i obszar subtelomerowy tworzą wspólnie tzw. końcowy fragment restrykcyjny (ang. TRF - terminal restriction fragment). W miarę posuwania w stronę środka chromosomu sekwencje stają się coraz bardziej różnorodne, aż stają się unikatowe i bardzo złożone i zaczynają kodować białka. Są to pierwsze geny, tzw. geny okołotelomerowe. Długość telomeru zależy od wieku organizmu.
[edytuj] Funkcje telomeru
Telomer ma cztery zasadnicze funkcje:
- ochronę końca chromosomu przed uszkodzeniem lub nieprawidłową rekombinacją,
- umożliwienie całkowitej replikacji chromosomu,
- nadzorowanie ekspresji genów,
- wspomaganie organizacji chromosomów w trakcie podziałów komórki.
Dodatkowo, jak wynika z wcześniejszych rozważań, telomer spełnia rolę zegara komórkowego. Być może również ułatwia ustawianie się parami chromosomów homologicznych. Dwie pierwsze funkcje są niezbędne dla bezbłędnego dziedziczenia. Pozostałe umożliwiają kontrolowany dostęp do genów. W związku z problemem replikacji końca, kluczowe znaczenie ma oczywiście funkcja druga. Bez systematycznego skracania telomerów redukcji musiałby ulegać obszar kodujący, a to oczywiście prowadziłoby do zniszczenia i utraty genów. Trzecia funkcja - nadzorowanie ekspresji genów leżących w pobliżu końca chromosomu nie została jeszcze w pełni zbadana. Faktem jest, że skracanie telomeru wywołuje zmiany ekspresji genów.
[edytuj] Telomery a proces starzenia
[edytuj] Zegar telomerowy
Ponieważ wszystkie procesy zachodzące w komórce wymagają obecności białek, zmiana ekspresji genów powoduje zmiany ilości wytwarzanych białek. Komórki stare przestają się dzielić, bo zaczyna w nich brakować białek umożliwiających podziały, a komórki rakowe dzielą się, choć powinny przestać.
Chromosom może występować w dwóch zasadniczych postaciach: w postaci euchromatyny, gdy geny są łatwo dostępne, i heterochromatyny, gdy geny są ściśle upakowane i "schowane". Wydaje się, że długi telomer sprzyja "maskowaniu" genów okołotelomerowych, a więc jego skracanie powoduje z czasem ich uaktywnienie. Ich działanie ujawnia się w starszych komórkach i może polegać np. na zmniejszeniu produkcji czynnika EF (ang. elongation factor), odpowiedzialnego za wydłużanie łańcucha białkowego. To może zmieniać tempo procesów w organizmie, oczywiście spowalniając je. W efekcie zmniejszanie "okrywy" telomerowej może powodować zwiększanie ekspresji jednych genów i zmniejszanie ekspresji innych. Organizm funkcjonuje wolniej, tempo przemiany materii zmniejsza się, tkanki i narządy zaczynają się starzeć.
W zasadzie telomer stabilizuje chromosom tak długo, jak długo istnieje. Można jednak wyobrazić sobie sytuację, gdy telomer przestaje istnieć. Zmiany wówczas zachodzące w komórce są bardziej gwałtowne i spektakularne niż w przypadku opisanym wyżej. Chromosomy bez telomerów są lepkie, lepią się do innych chromosomów, ale także do białek DDBP (ang. damaged DNA binding proteins), których zadaniem jest wykrywanie uszkodzeń DNA, a co za tym idzie zapobieganie dziedziczeniu uszkodzonego materiału genetycznego. Gdy telomer znika i dochodzi do odsłonięcia ostatnich sekwencji TTAGGG, białka DDBP gromadzą się na uszkodzonym chromosomie, a tym samym stają się niedostępne dla reszty komórki. Inne białka, normalnie regulowane obecnością DDBP, zaczynają się uaktywniać. Są to białka regulatorowe, takie jak p53, CDK2, cyklina E, p21. Zaczyna się lawina zdarzeń mających doprowadzić do zatrzymania cyklu komórkowego, dzięki czemu nie dochodzi do replikacji uszkodzonego DNA.
[edytuj] Przykład
Wyobraź sobie, że jedziesz samochodem (cykl komórkowy). Twoje zmysły i doświadczenie (DDBP) dostarczają ci bodźców, które pozwalają kierować autem, przyspieszać, hamować, jednym słowem bezpiecznie funkcjonować jako kierowca. Nagle jednak słyszysz niepokojący dźwięk (uszkodzenie DNA) z silnika, który mówi ci, że coś jest źle. Dźwięk absorbuje twoje myśli i zmysły coraz bardziej (nagromadzanie DDBP), aż wreszcie czujesz, że musisz się zatrzymać, bo jechać z tego rodzaju usterką nie można (uwolnienie białek hamujących cykl komórkowy). Wciskasz pedał hamulca. Silnik przestaje pracować, a ryzyko wypadku zostaje zażegnane, choć oczywiście dalszą podróż musisz odbyć wolniej - piechotą.
[edytuj] Komórki rakowe
Bywa jednak, że hamulec nie zadziała, mimo uwolnienia białek hamujących cykl komórkowych. Komórka z takim niesprawnym układem hamulcowym to komórki przedrakowe. Choć większość komórek umiera z chwilą osiągnięcia wieku określanego tzw. limitem Hayflicka, to jednak jakaś ich część (mniej więcej jedna na 3 mln) zaczyna wytwarzać telomerazę i stanie się komórką rakową. Wydłużony na nowo telomer przestaje przyłączać cząsteczki DDBP, a komórka zaczyna się dzielić. Zachowuje tę zdolność tak długo, jak długo ma telomery. Pojawiły się hipotezy, że w takim razie wystarczy komórki rakowe pozbawić telomerazy, by zatrzymać proces rakowacenia. Niestety, inne doniesienia mówią, że zaawansowane stadia niektórych nowotworów, nie zawierają telomerazy.
[edytuj] Podsumowanie
W miarę podziału komórek telomery ulegają stopniowemu i systematycznemu skracaniu. Nawet w tych komórkach somatycznych, którym udaje się produkować telomerazę, telomery się skracają, tylko wolniej. Zróżnicowanie wielkości telomerów jest znaczne, DNA w starszych komórkach wiąże więcej białek DDBP, dbających o prawidłowy przebieg procesów zachodzących w komórce. Komórki o znacznym zróżnicowaniu długości telomerów zaczynają się charakteryzować pewną nieprzewidywalnością reakcji, niektóre przestają się dzielić, inne dzielą wolniej, jeszcze inne zaczynają wytwarzać telomerazę. Entropia w obrębie organizmu rośnie - im wyżej zorganizowany jest organizm, tym rosnąca entropia wyrządza większe szkody.
