Sistema Complemento

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O Sistema Complemento é composto de proteínas solúveis do sangue que fazem parte das defesas inatas (natural) do corpo. É ativado sempre que ocorre a invasão do corpo por um patógeno que não faz parte da microbiota do indivíduo ou quando esses microorganismos da microbiota começam a provocar algum distúrbio caracterizando uma doença oportunista.

[editar] Introdução e Conceito

Às vezes a interação dos anticorpos com antígenos é eficiente por si só. Por exemplo:

• Revestindo um vírus ou bactéria prevenindo assim sua ligação – e invasão – a uma célula hospedeira (anticorpos antipólio)

• Ligando-se a uma toxina (toxina da difteria ou tétano) impedindo assim a entrada da toxina na célula.

Mas, muitas vezes, a ligação de anticorpos a antígenos não produz função útil ao menos que ela possa ativar um mecanismo efetor. O sistema complemento tem diversas funções efetoras.

Então, o sistema complemento proporciona real proteção da resposta enquanto a interação de anticorpos com antígenos proporciona a especificidade da resposta imunológica.

Se denomina complemento um complexo sistema multiprotéico com mais de 30 componentes, em sua maioria proteínas plasmáticas, cujas funções principais são a defesa frente as infecções por microorganismos e a eliminação do fluxo sanguíneo dos complexos antígeno-anticorpo circulantes.

O complemento é um dos mecanismos efetores mais importantes da resposta imune natural. Quando uma partícula estranha penetra no organismo, normalmente provoca ativação do complemento. O resultado de sua ativação e posterior amplificação é que se depositam grandes quantidades de alguns componentes do complemento sobre as partículas responsáveis pela ativação, o que determina sua destruição (lise) se se trata de um organismo celular e/ou sua eliminação por células do sistema fagocítico.

Para que o sistema complemento expresse sua atividade é necessária sua ativação prévia. As atividades mais importantes de defesa do hospedeiro são efetuadas por C3 e C5, estruturalmente semelhantes. A clivagem de tais proteínas é feita por proteases altamente específicas, as convertases. Existem duas C3 convertases e duas C5 convertases, organizadas durante a ativação das três vias do complemento, denominadas vias clássica, da lectina, e alternativa.

[editar] Via Clássica

Nessa via a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno. Várias outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-reativa (PCR), determinados vírus e bactérias Gram-negativas, também podem ativar esta via. Os ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Esta ligação ativa C1r que ativa a pró-enzima C1s. Então, C1s ativado cliva C4, resultando na fixação covalente do seu principal fragmento, C4b, à superfície do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos, dos quais C2a permanece ligado a C4b, completando a montagem do complexo C4b2a, que é a C3 convertase da via clássica. Esta cliva C3 resultando na ligação de muitos C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b, formando a C5 convertase da via clássica.

[editar] Via da Lectina

Via descrita recentemente, sendo anticorpo-independente e C1-independente, levando à formação de C4b2b. Nessa via um complexo formado por MBL e MASP-1 e MASP-2 é homólogo ao C1 da via clássica.

[editar] Via Alternativa

Essa via é deflagrada por várias superfícies celulares como as de certas bactérias, parasitas, vírus e fungos. Os anticorpos também conseguem ativar essa via embora não sejam necessários. A organização e montagem das convertases nesta via dependem de C3, a proteína mais abundante do complemento no sangue. Em condições fisiológicas esta proteína é relativamente estável. Entretanto, o fator B inicia a formação da C3 convertase e a mantêm, sendo subsequentemente clivada por um fator D gerando o complexo C3bBb, a C3-convertase da via alternativa. O fragmento C3b pode se ligar diretamente a este complexo, formando a C5-convertase (C3bBb3b).

[editar] Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

A clivagem de C5 pela C5-convertase produz C5a, que é lançado nas vizinhanças do plasma onde é uma potente anafilatoxina (como C3a) e uma agente quimiotático para neutrófilos; C5b, que serve como uma âncora para a formação de uma única estrutura composta por C6, C7 e C8.

O complexo resultante C5b-6-7-8 guia a polimerização de 18 moléculas de C9 em um tubo inserido na bicamada lipídica da membrana plasmática. Esse tubo forma um canal permitindo a passagem de íons e pequenas moléculas. Água entra na célula por osmose e a célula sofre lise.

[editar] Controle da Ativação do Complemento

A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o complemento é ativado, e, em particular, a capacidade do complemento de mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os patógenos invasores mas também às células e aos tecidos do hospedeiro. Esse potencial de autolesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática, bem como em nível das moléculas efetoras.

O C1 INH liga-se aos C1r, C1s, MASP-1 e MASP-2 ativados e os inibem, regulando assim a ativação da via clássica, bem como da via da lectina. Diversas proteínas no plasma e associadas à membrana, tais como C4bp, H, DAF, MCP e CR1, controlam a taxa de formação e a atividade das convertases do complemento. Algumas dessas proteínas atuam como co-fatores obrigatórios para a enzima proteolítica I, que cliva C4b e C3b em fragmentos menores. Duas proteínas séricas, a proteína S, também denominada vitronectina, e SP 40/40, bem como uma proteína associada a células, CD59, inibem a formação do MAC. Por fim, a C3a/C5a INA, uma carboxipeptidase, inativa as anafilatoxinas do complemento. Em seu conjunto, as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes: asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra o potencial deletério dos produtos de ativação do complemento

[editar] Deficiências do Complemento

Já foram descritos casos déficits do complemento para quase todos os componentes desse sistema. Normalmente esses indivíduos sofrem infecções freqüentes e/ou enfermidades associadas a imunocomplexos. O déficit se transmite com caráter autossômico recessivo. Os indivíduos heterozigóticos são fáceis de identificar porque seu soro contém aproximadamente metade dos níveis normais do componente em questão. A única exceção a este modelo é o déficit de C1-Inh, que é herdado por um modelo autossômico dominante. Em geral, a situação clínica dos pacientes com déficits genéticos do complemento reflete o papel biológico e a importância de seus distintos componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivíduos toleram os déficits de complemento muito melhor que outros.

A via clássica é necessária para manter os imunocomplexos em solução e facilitar sua eliminação. Disto, a manifestação mais comum nos déficits dos componentes da via clássica é a presença de enfermidades associadas a imunocomplexos. A importância da via alternativa como mecanismo de defesa inespecífico do organismo contra a infecção por microorganismos reflete o caráter excepcional do déficit destes componentes. Não existe nenhum indivíduo com déficit de fator B e só se conhece um com déficit parcial de fator D (FARRERAS). O déficit de properdina é herdado de forma recessiva ao cromossomo X, só ocorrendo em homens. Sua maior aplicação clínica consiste nas infecções freqüentes.

O déficit na fase lítica provoca infecções recorrentes por Neisseria, seguramente pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita intracelular em macrófagos.

O déficit dos componentes reguladores é raro e leva ao consumo dos componentes do complemento. No déficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infecções bacterianas repetidas por ausência de opsonização.

Existem duas situações patológicas, a glomerulonefrite mesangiocapilar e a lipodistrofia parcial, nas quais existe uma grande estabilização das C3-convertases, devido a produção de anticorpos frente aos componentes ativados dessas convertases. Tais autoanticorpos ou fatores nefríticos só podem ser da classe IgG. A estabilização das C3-convertases produzem um consumo continuado de C3, pelo que estes pacientes possuem níveis muito baixos desse componente.

[editar] Tabela sobre Deficiências do Complemento

[editar] Bibliografia Consultada

• ABBAS, A. K. Imunologia celular e molecular. 5ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

• GOLDMAN, L. Cecil: Tratado de medicina interna. 22ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

• FARRERAS & ROZMAN. Medicina interna: Edición em CD-ROM. 13ª Edición.

• The role of complement in the elimination of microorganisms. Disponível em http://www-micro.msb.le.ac.uk/MBChB/Merralls/Merralls.html Acesso: 25/10/2005