Difteria
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A Difteria é uma doença infectocontagiosa causada pela toxina do bacilo Corynebacterium diphteriae, que provoca inflamação da mucosa da garganta, do nariz e, às vezes, da traquéia e dos brônquios.
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[editar] Corynebacterium diphteriae
A C.diphteriae é uma bactéria com formas pleomórficas bacilares Gram-positivas, agrupando-se em configurações semelhantes a "caracteres chineses".
A C.diphteriae não é invasiva e limita-se à multiplicação local na faringe. Contudo, a doença tem efeitos sistémicos potencialmente mortais, devido à produção e disseminação pelo sangue da sua poderosa toxina da difteria. Só as bactérias que estiverem elas próprias infectadas por um fago, que contém o gene da toxina, podem produzi-la e, portanto, causar a doença. A toxina é do tipo AB. A região B é específica para um receptor membranar existente nas células alvo, provocando após acoplagem a internalização da toxina por endocitose. A região A tem a atividade tóxica propriamente dita: ela bloqueia irreversivelmente o sistema da síntese de novas proteínas (tem atividade de ADP ribosil transferase, ribosila o factor de enlongação eEF2, impedindo a tradução no ribossoma), o que inevitavelmente provoca a morte celular.
[editar] Progressão e Sintomas
O período de incubação é de 2 a 5 dias. A C.diphteriae coloniza inicialmente as tônsilas e a faringe, onde se multiplica desenvolvendo-se uma pseudomembrana de pús vísivel no fundo da boca dos individuos afectados. Também pode infectar o nariz, e a conjunctiva, assim como raramente, feridas noutras localizações. É uma possibilidade preocupante que a pseudomembrana, bem aderente, impeça o lúmen do tubo respiratório, levando à asfixia, o que não é raro em crianças pequenas. A faringite produz sintomas como dor de garganta, febre baixa, tosse, fadiga, dificuldade em deglutir e náuseas. As crianças podem ter febres altas. Os ganglios linfáticos regionais (no pescoço) ficam muito inchados.
A produção da toxina e sua libertação sanguinea levam à morte celular, principalmente nos orgãos de alta perfusão, como fígado, rins, glândulas adrenais, coração, e nervos. Os orgãos afectados podem ficar insuficientes (com risco de morte) e os orgãos inervados pelos nervos paralisados. Sintomas da intoxicação sistémica podem incluir cardiomiopatia, hipotensão, paralisia de músculos e de nervos sensitivos.
A mortalidade total é de 5-10%, 20% em crianças pequenas.
[editar] Diagnóstico
Faz-se por identificação da toxina, através do teste de Elek. Este teste consiste numa reacção de imunodifussão (identificação da toxina no soro do doente através de anticorpos exogenos especificos para a toxina. A cultura e observação microscópica e através de testes bioquimicos do patogénio recolhido de amostras do exudado faringeal é importante na confirmação.
[editar] Tratamento
A prevenção, através de vacina, evita o surgimento da doença, que se tornou rara nos países com sistemas de vacinação eficientes. A vacina consiste na administração de toxóide, um análogo da toxina sem funções tóxicas. O sistema imunitário reage produzindo plasmócitos produtores de anticorpos contra o toxoide, e são geradas células de memória, que caso a doença surja no futuro se diferenciam rapidamente em inúmeros plasmócitos que destroem a toxina e o invasor antes que os sintomas e danos surjam.
Se há obstrução do canal respiratório pelo exudado, deve-se fazer traqueostomia (incisão de canal da traqueia para o exterior) de emergência.
Em doentes, administra-se antídoto, que é contituído por anticorpos recombinantes (produzidos em leveduras) humanos, que inactivam a toxina no sangue. São também usados antibióticos, especialmente penicilina e eritromicina, para destruir as bactérias produtoras da toxina.
[editar] História
Difteria vem do grego dipthera, couro, cabedal, uma alusão à pseudomembrana aderente vista no fundo da boca dos doentes, um nome escolhido pelo médico francês Armand Trousseau em 1855.
A difteria foi antes da era das vacinas foi uma das doenças mais temidas e prevalentes, com epidemias mortíferas. Entre 1735 e1740, 80% das crianças da Nova Inglaterra, EUA, morreram vítimas da doença. Nos anos 1920, houve muitos caosos por todo o mundo, e 15.000 mortes só nos EUA.
O antídoto foi pela primeira vez desenvolvido pelo médico alemão Emil von Behring, cerca de 1890, pelo que ganhou o Prémio Nobel da Medicina e Fisiologia. A vacina só foi desenvolvida logo após a Segunda Guerra Mundial.
Difteria - por Bernardo Noronha (bernardorn@gmail.com)
A difteria é uma doença infecciosa aguda causada pelo Corynebacterium difterias, um bacilo gram-positivo. O microrganismo infecta, primeiro, o trato respiratório, onde provoca tonsilofaringite e/ou laringite, normalmente com uma pseudo membrana, e a pelo, onde causa uma variedade de lesões indolentes. Se a cepa da infecção for produtora de exotoxina podem se seguir miocardite e neurite.
Imunologia
Como a difteria resulta mais da ação da toxina formada pelo microrganismo do que de sua invasão, a resistência à doença depende em grande parte, da existência de antitoxina neutralizante específica na corrente sangüinea e nos tecidos. Em geral, é verdadeira a afirmação de que a difteria só ocorre em indivíduos que não possuem antitoxina (ou cujos níveis são inferiores a 0,01 unidade Lf/mL). É possível avaliar a imunidade de pacientes contra a toxina diftérica por revisão das imunizações documentadas com toxóide diftérico e realização de imunização primária ou de reforço, se necessário.
Caracteres morfo-tintoriais
O C. diphtheriae é um bacilo gram-positivo anaeróbico facultativo pleomórfico (também associado a caracteres chineses), imóvel, não-encapsulado e não-esporulado.
Caracteres culturais
Após 24 horas de incubação, são observadas no meio de ágar-sanque colônias com 1 a 3 mm. Meios mais seletivos e diferenciais podem ser utilizados para isolar esse patógeno de espécimes que contêm outros microrganismos. A maioria das cepas cresce bem em meios desprovidos de lipídios.
Mecanismos de Virulência
Existem cepas toxigênicas e não-toxigênicas. A toxidade é conferida quando um microrganismo não-toxigênico é infectado por um fago-beta portador do gene para a toxina (tox). A bactéria torna-se então capaz de produzir a Exotoxina A-B (o receptor da toxina está presente principalmente nas células cardíacas e nervosas; sua presença explica os sintomas cardíacos e neurológicos observados em pacientes com difteria grave). O C. diphtheriae possui três biotipos - gravis, mitis e intermedius - que se distinguem pela morfologia da colônia e por reações bioquímicas e hemolíticas variáveis. As cepas podem ser diferenciadas com fins epidemiológicos por técnicas moleculares. Há poucas menções à difteria clássica, incluindo as complicações tóxicas devidas a infecção com o C. ulcerans toxigênico.
Manifestações Clínicas
A exposição ao C. diphtheriae pode resultar em colonização assintomática em indivíduos totalmente imunes, em doença respiratória branda em pacientes parcialmente imunes (cepas não-toxigênicas) ou, às vezes, em doença fulminante, fatal em pessoas não-imunes. O C. diphtheriae é mantido na população pelo portador assintomático, na orofaringe ou na pele de pessoas imunes. Sendo o homem o único reservatório natural, embora o microrganismo tenha sido isolado em vários tipos de animais domésticos e outros. É transmitido de pessoa a pessoa por gotículas respiratórias ou contato com a pele Na difteria respiratória clássica, o C. diphtheriae coloniza a superfície mucosa da nasofaringe e se multiplica localmente sem a invasão da corrente sanguínea. A toxina liberada provoca necrose local do tecido e se forma uma pseudo membrana rígida e aderente composta por uma mistura de fibrina, células mortas e bactérias. A membrana geralmente começa nas tonsilas ou na faringe posterior. Nos casos mais graves, a membrana se espalha, atingindo progressivamente a parede faríngea, os pilares, o palato mole e a laringe, o que pode resultar em obstrução respiratória. A contaminação da corrente sanguínea pela toxina provoca danos em tecidos distantes, em particular no coração (miocaridite), nervos (desmielinização) e rins (necrose tubular). A toxina da difteria é um inibidor extremamente potente da síntese protéica, com uma dose letal no homem estimada em 0,1mg/kg. O grau de absorção da toxina varia de acordo com o local de infecção, sendo muito menor na pele ou no nariz do que na faringe. Difteria Respiratória: a infecção limitada às fossas nasais anteriores se manifesta como secreção crônica serossangüinolenta ou seropurulenta, sem febre ou toxidade significativa. Uma membrana esbranquiçada pode ser observada no septo. A forma faríngea é a mais comum. Depois de um período de incubação de um a sete dias, a doença começa com dor de garganta, mal-estar e febre branda a moderada. Ocorre enantema faríngeo inicial brando, geralmente seguido pela formação progressiva de um exsudato tonsilar esbranquiçado que num período de 24 a 48 horas se transforma numa membrana acinzentada muito aderente que sangra quando se tenta removê-la. Em casos mais graves, o paciente parece toxemiado e a membrana é mais extensa. Podem ocorrer adenopatia cervical e edema nos tecidos moles, resultando na aparência de pescoço de touro e no estridor típicos. O envolvimento da laringe, que pode ocorrer primariamente ou como resultado da extensão da membrana a partir da nasofaringe, se manifesta como rouquidão, estridor e dispinéia. A probabilidade de complicações tóxicas depende, primeiramente , do intervalo entre o surgimento da doença e a administração de antitoxina. A gravidade da doença na apresentação inicial permite predizer com precisão a possibilidade de uma evolução clínica desfavorável, de complicações e de morte. É típica a ocorrência de miocardite na primeira ou segunda semana depois do surgimento dos sintomas respiratórios, e ela pode se apresentar de forma repentina ou insidiosa com sinais de baixo débito cardíaco e insuficiência cardíaca congestiva. Distúrbios de condução, que podem ocorrer sem outros sinais de miocardite, incluem anormalidades nas ondas ST-T, arritmia e bloqueio cardíaco. O déficit neurológico se manifesta como paralisia dos nervos cranianos e neurite periférica. A paralisia do palato e/ou faringe ocorre durante a fase aguda ; neurite periférica, simétrica e predominantemente motora, ocorre colapso circulatório tóxico com características hemorrágicas. Difteria cutânea: as lesões cutâneas da difteria são, classicamente, úlceras indolentes, profundas e perfurativas, que podem ter uma membrana branco-acinzentada, Todavia, as lesões podem ser indistinguíveis de impetigo, ou o C. diphtheriae pode infectar dermatoses crônicas, como a dermatite de estase. Freqüentemente, há coinfecção com Streptococcus pyogenes, e/ou Staphylococcus aureus. Complicações tóxicas da difteria cutânea são raras. Doença invasiva: raramente, o C. diphtheriae, tanto o toxigênico como o não-toxigênico, pode provocar doença invasiva, incluindo endocardite, osteomielite, artrite séptica e meningite. Muitas vezes estes pacientes têm fatores pre-disponentes como uma prótese valvar cardíaca ou imunossupressão adjacente.
Diagnóstico Laboratorial
O material para cultura deve ser colhido de debaixo da membrana, da nasofaringe e de qualquer lesão suspeita da pele. Como meios especiais são necessários, o laboratório deve ser alertado da suspeita de difteria. O C. diphtheriae é mais bem isolado em meios seletivos que inibem o crescimento de outros microrganismos da nasofaringe; geralmente se utiliza um meio contendo telurito de potássio. Um diagnóstico presuntivo, com base na morfologia da colônia e na coloração de Gram, pode ser feito em 18 a 24 horas. As culturas podem ser negativas no caso de o paciente ter previamente recebido antibióticos. Testes de toxigenicidade devem ser realizados em todos os C. diphtheriae isolados. Como tanto cepas não-tóxicas como tóxicas poder ser isoladas a partir do mesmo pacientes, mais de uma colônia deve ser testada. Dentro os métodos tradicionais estão a inoculação em porco-da-guiné e o teste Elek, no qual o isolado e controles apropriados são inoculados numa placa de cultura na qual se coloca uma tira de papel-filtro embebida com antitoxina; a produção de toxina é confirmada por uma linha de imunoprecipitação no ágar. O exame de reação em cadeia da polimerase pode permitir tanto a detecção do microrganismo quato a determinação da toxigenicidade. O diagnóstico diferencial inclui tonsilofaringite estreptocócica e viral, mononucleose infecciosa, angina de Vincent, candidíase e epiglotite aguda. Um histórico de viajem para regiões endêmicas ou de contato com pessoas recentemente imigradas destas áreas aumenta a possibilidade de difteria, assim como um nível de antitoxina sérica menor que 0.01 UI/ml antes do tratamento com antitoxina.
Epidemiologia
A difteria é uma doença encontrada em todo o mundo, particularmente em áreas urbanas pobres onde há superpopulação e é baixo o nível protetor da imunidade induzida por vacina. Antes da vacina a doença respiratória predominava nas áreas de clima temperado, com um pico de incidência durante as estações de outono e inverno, e a maioria dos indivíduos desenvolvia imunidade natural na adolescência. A doença cutânea é a forma predominante da doença nos países tropicais, mas durante as ultimas décadas ocorreram surtos desta forma de difteria nos EUA e na Europa, principalmente entre adultos moradores de rua e alcoólatras de cidade do interior. A imunidade à difteria induzida por vacina diminui com o tempo, havendo um grupo crescente de indivíduos sem imunidade natural à difteria.
Tratamento
Os objetivos do tratamento são neutralizar rapidamente a toxina, eliminar o microrganismo infeccioso, providenciar tratamento de suporte e prevenir futura transmissão. A base da terapia é a antitoxina eqüina contra a difteria. Como apenas a toxina não-ligada pode ser neutralizada, o tratamento deve começar assim que se suspeitar do diagnóstico e cada dia de atraso na administração aumenta a possibilidade de um resultado fatal. Uma dose única é dada, e a quantidade varia de 20.000 unidades para difteria tonsilar localizada, até 100.000 unidades para a doença extensa de toxicidade grave. A antitoxina deve ser ministrada por via intramuscular ou via intravenosa; sendo esta preferida nos casos mais graves. Testes de sensibilidade a antitoxina devem ser realizados antes de sua administração e, se necessário, deve-se proceder a dessensibilização. A terapia antibiótica, ao eliminar o microrganismo, suprime a produção de toxina, limita a infecção local e previne a transmissão. A penicilina parenteral (4 a 6 milhões de unidades/dia) e a erotomania (40mg/kg/dia, divididas em quatro doses e máximo de 2g/dia, normalmente por via oral se o paciente for capaz de engolir) são as drogas indicadas. O tratamento de suporte geral inclui manter livres as vias aéreas, monitoramento eletrocardiográfico para arritmias e prevenção de complicações secundárias do distúrbio neurológico, como a pneumonia por bronco aspiração. O paciente deve permanecer em isolamento rigoroso até que as culturas de acompanhamento sejam negativas. Pacientes convalescentes devem receber o toxóide diftérico. As pessoas expostas à difteria cutânea devem ser tratadas da mesma maneira que aquelas que foram expostas à difteria respiratória. O departamento local de saúde deve ser notificado. Todos os contatantes sem a imunização primária completa e um reforço os cinco anos precedentes devem receber o toxóide diftérico.
Prevenção
A imunização com o toxóide diftérico é o único meio eficaz de prevenção primária. O esquema primário é composto por quatro doses do toxóide diftérico (dadas com o toxóide tetânico e com a vacina contra coqueluche - vacina DPT) aos 2, 4, 6 e 15-18 meses; um reforço é dado em crianças de 4 a 6 anos. Depois disso, doses de reforço de dT (toxóides tetânico e diftérico para adultos) devem ser dadas como parte da imunização de adolescentes (isto é, entre 11 e 13 anos de idade), seguidas por doses administradas a cada dez anos. A imunidade à difteria pode ser determinada medindo-se os anticorpos neutralizantes no indivíduo (teste de Shick). Neste teste uma injeção intradérmica de toxina diftérica é administrada. Não se observa nenhuma reação cutânea se os anticorpos neutralizantes estiverem presentes; ocorre edema localizado com necrose na ausência de anticorpos neutralizantes, indicando que o paciente é suscetível a difteria.
