Czerniak złośliwy

Z Wikipedii

	Czerniak złośliwy skóry
(melanoma malignum)
ICD-10:	C43
C43.0 Czerniak złośliwy wargi
C43.1 Czerniak złośliwy powieki, łącznie z kątem oka
C43.2 Czerniak złośliwy ucha i przewodu słuchowego zewnętrznego
C43.3 Czerniak złośliwy innych i nieokreślonych części twarzy
C43.4 Czerniak złośliwy skóry owłosionej głowy i skóry szyi
C43.5 Czerniak złośliwy tułowia
C43.6 Czerniak złośliwy kończyny górnej łącznie z barkiem
C43.7 Czerniak złośliwy kończyny dolnej łącznie z biodrem
C43.8 Czerniak złośliwy skóry przekraczający wyżej określone granice
C43.9 Czerniak złośliwy skóry, nie określony

Czerniak złośliwy skóry.

Czerniak o nieregularnych granicach i kolorach, asymetryczny, o średnicy ponad 10mm.

Czerniak złośliwy (łac. melanoma malignum, ang. malignant melanoma) - złośliwy nowotwór skóry, błon śluzowych albo błony naczyniowej gałki ocznej, wywodzący się z komórek barwnikowych wytwarzających melaninę - melanocytów.
Charakteryzuje się on dużą złośliwością z powodu szybkiego wzrostu, wczesnych i licznych przerzutów oraz niewielkiej podatności na leczenie.

[edytuj] Epidemiologia

Czerniak stanowi 5-7% nowotworów skóry. W Polsce w 2003 roku współczynnik zachorowalności wyniósł 3,8/ 100.000, co sytuuje czerniaka na 16. miejscu wśród wszystkich typów nowotworów złośliwych. Współczynnik umieralności obliczono na 1,5/100.000 u kobiet i 2/100.000 u mężczyzn^[1]. Największa zachorowalność na czerniaka notowana jest w Australii, obecnie wynosi 28,9/100.000 u mężczyzn i 25,3/100.000 u kobiet. Zapadalność na czerniaka złośliwego w Stanach Zjednoczonych wzrosła ponad 10 razy między 1935 a 1987 rokiem.

[edytuj] Patogeneza i czynniki ryzyka

Czerniak złośliwy wywodzi się z melanocytów, które uległy złośliwej transformacji. Prawdopodobnie przynajmniej w części przypadków związany jest z mutacjami w określonych genach, spowodowanymi przez działanie promieniowania nadfioletowego. Czynnikami ryzyka zachorowania na czerniaka złośliwego są:

długotrwała ekspozycja na słońce i promieniowanie ultrafioletowe, oparzenia słoneczne w dzieciństwie
wrodzone znamiona
bardzo duża liczba znamion barwnikowych, znamiona w miejscach drażnienia
kolor skóry, włosów, oczu (rasa biała; jasna karnacja; rude lub blond włosy; niebieskie tęczówki; liczne piegi - określone fototypy skóry wg Fitzpatricka)
xeroderma pigmentosum
czerniak występujący w rodzinie lub wcześniejsze zachorowanie u tego samego pacjenta.

Genetyczna predyspozycja związana jest z około 10% zachorowań i szeregiem genów, których mutacje są bezpośrednią przyczyną nowotworzenia. Do najlepiej poznanych genów związanych z rodzinnym czerniakiem należą CDK4 (12q14), P16 (9p21) i CMM1 (1p36).
W patogenezie nowotworu prawdopodobnie mają także udział mechanizmy immunologiczne, stąd określa się go jako nowotwór immunogenny. W przebiegu melanoma powstają przeciwciała skierowane przeciwko antygenom glikoproteinowym na powierzchni komórek nowotworowych; obecne są limfocyty T swoiście reagujące z komórkami nowotworu; występują także limfocyty cytotoksyczne nieswoiste, ulegające uaktywnieniu pod wpływem IL-2. Znaczenia mechanizmów immunologicznych w patogenezie czerniaka dowodzi 3-5 krotny wzrost zachorowań w grupie osób leczonych immunosupresją i częstsze występowanie nowotworu w grupie pacjentów z AIDS.

Najważniejsze zespoły genetycznej predyspozycji do czerniaka złośliwego:

Typ (synonim)	Gen	Locus	OMIM
CMM1 (zespół znamion dysplastycznych, zespół B-K, FAMMM, DNS	CMM1	1p36	OMIM 155600
CMM2	CDKN2A	9p21	OMIM 155601
CMM3	CDK4	12q14	OMIM 609048
CMM4		1p22	OMIM 608035
Polimorfizm genu MC1R	MC1R	16q24.4	OMIM 155555
Czerniak jagodówki	UVM1	3q	OMIM 155720
Zespół czerniak-gwiaździak	CDKN2A	9p21	OMIM 155755
Zespół czerniak-rak trzustki (FAMMMPC)	CDKN2A	9p21	OMIM 606719

CMM - cutaneous malignant melanoma
FAMMM - familial atypical mole-malignant melanoma syndrome
DNS - dysplastic nevus syndrome
CDKN2A - cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
CDK4 - cyclin-dependent kinase 4
FAMMMPC - familial atypic multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome
MC1R - melanocortin 1 receptor

[edytuj] Typy czerniaka złośliwego

Na podstawie obrazu morfologicznego nowotworu wyróżniono kilka odmian czerniaka, różniących się częstością występowania i rokowaniem.

Czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superficial spreading melanoma, SSM) - najczęstsza odmiana (60-70% przypadków), na ogół powstaje na podłożu znamion barwnikowych, zazwyczaj atypowych (dysplastycznych);
Czerniak wywodzący się z plamy soczewicowatej (plama soczewicowata złośliwa, łac. lentigo maligna, ang. lentigo maligna melanoma, LMM) - stanowi 5-20% przypadków;
Czerniak guzkowy (ang. nodular melanoma, NM) - najgorzej rokująca odmiana, stanowi 10-30% przypadków, wychodzi ze znamion barwnikowych bądź ze skóry zdrowej;
Czerniak umiejscowiony na kończynach wychodzący z plam soczewicowatych (czerniak akralny, łac. melanoma acro-lentiginosum, ang. acral lentiginous melanoma, ALM) - stanowi 5% przypadków;
Czerniak wywodzący się ze znamion błękitnych (łac. naevus coeruleus malignus) - jest bardzo rzadki;
Czerniak bezbarwnikowy (łac. melanoma amelanoticum, ang. amelanotic melanoma) - jedna z najcięższych postaci nowotworu.

[edytuj] Objawy i przebieg

Czerniak wywodzący się z plam soczewicowatych (LMM) cechuje się wieloletnim przebiegiem; plamy barwnikowe z których powstaje są na ogół płaskie, o nieregularnym obrysie i nierównomiernym rozłożeniu barwnika. Prawie zawsze lokalizuje się na skórze odsłoniętej.
Powierzchownie szerzący się czerniak (SSM) objawia się jako nierównomiernie zabarwiona plama o nieregularnej, guzkowatej powierzchni i nierównym obrysie. Spotyka się go na skórze zarówno osłoniętej jaki i odsłoniętej.
Czerniak guzkowy (NM) zwykle ma postać przebarwionego guzka o szybkim wzroście, wrzodziejącego, zwykle umiejscowionego na skórze głowy, pleców lub karku.
Czerniak bezbarwnikowy zawiera śladowe ilości barwnika lub nie zawiera go wcale.
Czerniaki akralne (ALM) lokalizują się głównie w okolicy około- i podpaznokciowej stóp i dłoni, mają postać barwnikowych plam ulegających rozpadowi ze zniszczeniem płytki paznokciowej.

[edytuj] Obraz histologiczny

Czerniaki wykazują dużą zmienność obrazów histopatologicznych. Budują je komórki nabłonkowe (epithelioid type melanoma), komórki wrzecionowate (spindle cell type melanoma) albo tzw. komórki monstrualne. W jednej zmianie obok siebie mogą też występować różne typy rozrostów komórek. Komórki melanoma są z reguły duże, od nieco większych od limfocytu do olbrzymich, wielokrotnie większych od zwykłych melanocytów (komórki monstrualne). Mają duże jądra o wyraźnie zaznaczonej błonie jądrowej, grudkowatej chromatynie i dużych jąderkach. Typowym znaleziskiem w preparacie histopatologicznym są tzw. wodniczki śródjądrowe, szczeliny i pofałdowania błony jądrowej. Jądro ma nieregularny obrys, w komórce jest zwykle ułożone ekscentrycznie, obwodowo; częste są komórki wielojądrowe, najczęściej dwujądrowe. Stwierdza się liczne mitozy, w tym także patologiczne figury podziałowe. Cytoplazma komórki czerniaka może być albo eozynofilna albo zasadochłonna, zwakuolizowana albo prawie "pusta" (balloon cell melanoma). Różne typy czerniaka różnią się znacznie zawartością melaniny w komórkach nowotworowych - mogą jej nie zawierać wcale (w czerniaku bezbarwnikowym) albo tak dużo, że utrudnia to patologowi ocenę jąder komórkowych. Wzajemne ułożenie komórek jest także zmienne: czasem komórki układają się w różnej wielkości gniazda, nieostro odgraniczone, kiedy indziej wykazują brak kohezji w obrębie gniazd. Charakterystyczne dla tego nowotworu są aktywność brzeżna (komórki proliferują najaktywniej na granicy skórno-naskórkowej, co przekłada się na obraz pojedynczych komórek "rozchodzących się" na obwód od granicy zmiany; w znamieniu typowe jest jej ostre odgraniczenie) i transepidermalna migracja komórek nowotworowych (naciekanie różnych warstw naskórka przez pojedyncze komórki albo ich gniazda, także w nabłonku przydatków skórnych). Czerniaki mają skłonność do tworzenia owrzodzeń. Podścielisko nowotworu może wykazywać cechy włóknienia, zmian śluzowatych, metaplazji chrzestnej albo kostnej. Znaczna desmoplazja towarzyszy szczególnie spindle cell melanoma (melanoma desmoplasticum).

Obraz histologiczny czerniaka szerzącego się powierzchownie (SMM).

Obraz histologiczny - budowa architektoniczna guza, cechy cytologiczne i biologiczne (charakter wzrostu) - różnią się pomiędzy poszczególnymi typami czerniaka złośliwego:

plama soczewicowata złośliwa i czerniak wywodzący się z plamy soczewicowatej (LMM) - histologicznie stwierdza się w warstwie podstawnej naskórka liczne atypowe melanocyty o dużym polimorfizmie, wraz ze wzrostem zmiany coraz liczniejsze, tak że tworzą gniazda na granicy skórno-naskórkowej. W skórze właściwej spotyka się nacieki limfocytów i makrofagów;
czerniak akralny (ALM) - w obrazie histopatologicznym stwierdza się komponentę śródnabłonkową, przypominająca lentigo maligna; atypowe melanocyty występują zarówno w niższych, jak i górnych warstwach naskórka. Inwazja podścieliska następuje wcześniej niż w lentigo maligna (wzrost wertykalny nowotworu); komórki czerniaka przekraczają barierę błony podstawnej i mają zdolność dawania przerzutów;
czerniak szerzący się powierzchownie (SMM) - atypowe melanocyty obecne są na całej grubości naskórka (typ rozrostu "pagetoidalny");
czerniak guzkowy (NM) - mikroskopowo nie stwierdza się cech wzrostu radialnego, nowotwór rośnie wertykalnie (komórki nowotworowe w podścielisku).

Immunocytohistochemia z użyciem monoklonalnych przeciwciał jest skutecznym narzędziem różnicowania czerniaków z innymi zmianami melanocytarnymi skóry. Komórki melanoma wykazują specyficzną, dodatnią reakcję z przeciwciałem HMB-45. Stwierdza się także obecność białka S-100 i wimentyny. Ujemne są odczyny na obecność keratyny (z nielicznymi wyjątkami) i LCA.

[edytuj] Lokalizacja

Najczęstszym umiejscowieniem czerniaka jest skóra (90%), ale może on także powstawać w innych miejscach gdzie obecne są melanocyty. Może powstać na bazie znamienia barwnikowego lub w skórze niezmienionej. Nietypowe lokalizacje czerniaka złośliwego w obrębie skóry i błon śluzowych to:

czerniak złośliwy błony śluzowej jamy ustnej - lokalizacja ta stanowi 1-2% wszystkich czerniaków złośliwych^[2]. Lokalizacja ta dotyczy osób dorosłych, w 90% po 40. roku życia. W połowie przypadków lokalizuje się na podniebieniu twardym, w 26% na dziąsłach i w 8% na podniebieniu miękkim.
czerniak złośliwy przełyku - jest rzadkim nowotworem.
czerniak złośliwy sromu i pochwy - pierwotny czerniak sromu stanowi 3-5% czerniaków u kobiet^[2], czerniak pochwy jest rzadszy i wiąże się z gorszym rokowaniem. Pierwszym objawem zwykle jest guz w obrębie pochwy, drugą przyczyną zgłoszenia się pacjentki do lekarza są krwawienia.
czerniak złośliwy męskich narządów płciowych - występuje bardzo rzadko, najczęściej w obrębie żołędzi albo cewki moczowej.
czerniak złośliwy okolicy odbytu i odbytnicy - stanowi około 1% złośliwych nowotworów tej okolicy; stanowi mniej niż 1% wszystkich czerniaków^[2]. Większość chorych ma ponad 50 lat.
czerniak złośliwy łożyska paznokcia - najczęściej dotyczy kciuka i palucha; szczyt zachorowań przypada na 7. dekadę życia, częstszy jest u kobiet.
czerniak złośliwy okolicy podeszwowej - jest częstą lokalizacją u ludzi innych ras niż biała.
czerniak złośliwy powieki - pierwszy przypadek opisano dopiero w 1968 roku; do chwili obecnej jest to około 50 doniesień. Kazuistyczne przypadki czerniaka złośliwego w tym umiejscowieniu świadczą przede wszystkim o jego złym rokowaniu i równej częstości zachorowań u obu płci. Zajęcie brzegu powieki jest złym prognostykiem.

Czerniak złośliwy jest też najczęstszym nowotworem pierwotnym gałki ocznej u dorosłych, stanowiąc około 10% przypadków czerniaka^[1]. Występuje w błonie naczyniowej oka - naczyniówce i rzadziej ciałku rzęskowym oraz tęczówce.

[edytuj] Rokowanie

Rokowanie w czerniaku zależy od odmiany klinicznej nowotworu i od głębokości naciekania skóry. Histologicznie wyróżnia się 5 stopni złośliwości melanoma w skali Clarka i 4 stopnie w skali Breslowa^[3]:

Stopień	Głębokość naciekania
I	Zmiany nie przekraczają warstwy naskórka
II	Zmiany sięgają górnych części warstwy brodawkowatej skóry
III	Zmiany zajmują całą szerokość warstwy brodawkowatej skóry
IV	Zmiany przechodzą do warstwy siateczkowatej
V	Zmiany sięgają do tkanki podskórnej

Stopień	Głębokość naciekania
I	≤0,75 mm
II	0,76-1,5 mm
III	1,51-3,99 mm
IV	≥4,0 mm

Innymi czynnikami, branymi pod uwagę w ocenie histopatologicznej czerniaka złośliwego, są^[4]:

typ histologiczny guza
faza wzrostu (wertykalna albo radialna)
indeks mitotyczny
obecność owrzodzenia
nacieczenie naczyń chłonnych albo krwionośnych
obecność zmian mikrosatelitarnych
cechy regresji guza (wiąże się z gorszą prognozą)
naciek limfocytarny (obecność nacieku z limfocytów w obrębie rosnącego wertykalnie guza z tworzeniem rozetek limfocytów wokół komórek melanoma uważana jest za korzystny czynnik rokowniczy)
lokalizacja zmiany (czerniaki skóry kończyn dolnych rokują lepiej niż czerniaki akralne, czerniaki skóry górnej części grzbietu, tylnej powierzchni skóry ramienia, skóry szyi i głowy - tzw. lokalizacja BANS od ang. back, arm, neck, scalp).

[edytuj] Różnicowanie

Ziarniniak naczyniowy (granuloma teleangiectodes)
Brodawka łojotokowa (verruca seborrhoica)
Rak podstawnokomórkowy skóry, zwłaszcza typ barwnikowy (carcinoma basocellulare pigmentosum)
Znamię barwnikowe (naevus pigmentosus)
histiocytoma hemosiderinicum.

[edytuj] Leczenie

Strażniczy węzeł chłonny w dole pachowym wybarwiony na niebiesko.

Chirurgiczne wycięcie ze znacznym marginesem skóry zdrowej i (zazwyczaj) resekcją regionalnych węzłów chłonnych nawet przy niestwierdzeniu ich zajęcia
Izolowana kończynowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii - dożylne podawanie dużych dawek leku, zwykle melfalanu, w przypadku wznowy lub przerzutów "in transit"
Chemioterapia
Immunosupresja
Immunoterapia
Terapia genowa.

Przypisy

↑ ^1,0 ^1,1 Andrzej Szczeklik (red.) Choroby wewnętrzne. Przyczyny, rozpoznanie i leczenie, tom I. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005. ISBN 83-7430-031-0.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 Roy S. Rogers, Lawrence E. Gibson: Nietypowe odmiany kliniczne czerniaka złośliwego. Medycyna Praktyczna 1998/05
↑ A.Breslow: Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann.Surg. 172, 902 (1970).
↑ Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała Patologia znaczy słowo o chorobie. T. 2. Wydawnictwo Polskiej Akademii Umiejętności, Kraków 2003. ISBN 83-88857-65-7

[edytuj] Bibliografia

Stefania Jabłońska, Sławomir Majewski Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową PZWL 2005, ISBN 83-200-3367-5.
Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała Patologia znaczy słowo o chorobie. T. 2. Wydawnictwo Polskiej Akademii Umiejętności, Kraków 2003. ISBN 83-88857-65-7.