Przewlekła białaczka szpikowa
Z Wikipedii
 |
Przewlekła białaczka szpikowa |
| ICD-10: |
C92.1
|
|
C92.1.0 {{{X.0}}} |
|
| C92.1.1 {{{X.1}}} | |
| C92.1.2 {{{X.2}}} | |
| C92.1.3 {{{X.3}}} | |
| C92.1.4 {{{X.4}}} | |
| C92.1.5 {{{X.5}}} | |
| C92.1.6 {{{X.6}}} | |
| C92.1.7 {{{X.7}}} | |
| C92.1.8 {{{X.8}}} | |
| C92.1.9 {{{X.9}}} | |
Przewlekła białaczka szpikowa (łac. myelosis leukaemica chronica, ang. chronic myeloid leukemia, CML) jest zespołem mieloproliferacyjnym polegającym na rozroście klonalnym przekształconej nowotworowo komórki macierzystej szpiku kostnego.
Spis treści |
[edytuj] Historia
Przewlekła białaczka szpikowa została opisana w 1845 roku przez Rudolfa Virchowa (1821-1902) i był to pierwszy w historii opis choroby nowotworowej szpiku kostnego - białaczki. Początkowo Virchow sądził, że ma do czynienia z ciężką infekcją bakteryjną, manifestującą się olbrzymią liczbą leukocytów we krwi obwodowej. Ponieważ krew opisywanego przez niego pacjenta miała białawy odcień, nazwał tę chorobę mianem "białaczki".
[edytuj] Patogeneza
W większości przypadków przyczyna rozwoju tej choroby nie jest znana. Jedynym czynnikiem etiologicznym, którego znaczenie zostało bezsprzecznie udowodnione, jest promieniowanie jonizujące (stąd gwałtowny wzrost zachorowań na tę chorobę w Japonii po atomowych atakach na Hiroszimę i Nagasaki).
Ponieważ nie stwierdzono jednoczesnego występowania CML u bliźniąt jednojajowych, przyjmuje się, iż jest to schorzenie nabyte.
[edytuj] Biologia molekularna
Molekularną podstawą CML jest mutacja genowa: następuje połączenie genu BCR (Breakpoint Cluster Region, locus 22q11.21; jego produktem jest kinaza serynowo-treoninowa) z genem ABL (gen mysiej białaczki Abelsona, locus 9q34.1; jego produktem jest kinaza tyrozynowa). W efekcie powstaje gen fuzyjny BCR/ABL odpowiadający za produkcję nieprawidłowego białka (tzw. kinazy tyrozynowej bcr-abl). Kinaza tyrozynowa bcr-abl wykazuje stałą aktywność, co prowadzi do wzmożonej proliferacji (namnażania) macierzystych komórek szpikowych. Ów gen fuzyjny najczęściej pojawia się na nieprawidłowym chromosomie – tzw. chromosomie Philadelphia, ale nie jest to regułą.
Stwierdzenie obecności chromosomu Philadelphia lub produktu genu BCR/ABL w rozmazie szpiku kostnego jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej.
[edytuj] Epidemiologia
Na CML przypada około 25% białaczek u dorosłych. Roczna zapadalność wynosi 1-1,5:100 000. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1). Najczęściej chorują ludzie w wieku 30-40 lat, lecz może występować także u dzieci (u których stanowi 1-3% nowotworów układu krwiotwórczego).
[edytuj] Objawy
U około 20-40% pacjentów początek choroby jest bezobjawowy i choroba jest rozpoznawana np. stwierdzenia hepatosplenomegalii w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości w rutynowych badaniach laboratoryjnych (leukocytoza, niedokrwistość, trombocytoza).
[edytuj] Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
[edytuj] Krew obwodowa
- wysoka leukocytoza - w chwili rozpoznania zazwyczaj ok. 100 000/mm³ (choć może sięgać nawet 700 000/mm³),
- w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj wynosi około 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu CML to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.
[edytuj] Szpik
- biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, tj. oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej;
- trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).
[edytuj] Badanie cytogenetyczne
Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.
[edytuj] Badanie molekularne
Obecny gen BCR/ABL w badaniu PCR.
[edytuj] Inne badania laboratoryjne
- zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG) - często w ogóle niewykrywalna,
- zwiększone stężenie witaminy B12 i kwasu moczowego w surowicy.
[edytuj] Objawy podmiotowe i przedmiotowe
[edytuj] Objawy związane z dużą leukocytozą (>200 000-300 000/mm³, występujące u 10% chorych)
- utrata masy ciała (związana z przyspieszonym metabolizmem),
- objawy leukostazy (czyli zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowane dużą liczbą leukocytów - leukocyty "zatykają" drobne naczynia krwionośne): zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości), zaburzenia widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii związane z zaburzeniami przepływu krwi w naczyniach płucnych, priapizm (bolesny wzwód prącia mogący być pierwszym objawem CML).
- podwyższona temperatura ciała
- nocne poty
[edytuj] Hepatosplenomegalia (powiększenie śledziony i wątroby, obserwowane u 30-40% chorych w chwili rozpoznania)
- ból w lewym podżebrzu,
- uczucie pełności w jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw.
[edytuj] Objawy związane z niedokrwistością
- osłabienie
- bladość powłok skórnych i błon śluzowych
- łatwa męczliwość
[edytuj] Przebieg naturalny (czyli bez leczenia)
Nieleczona przewlekła białaczka szpikowa przebiega w trzech (rzadziej dwóch) etapach:
[edytuj] Faza przewlekła:
Faza przewlekła choroby trwa ok. 3-4 lata.
[edytuj] Faza akceleracji
W tej fazie choroby następuje przyspieszenie produkcji nieprawidłowych białych krwinek.
[edytuj] Faza przełomu blastycznego
W fazie przełomu blastycznego dochodzi do wzrostu liczby komórek blastycznych, co przypomina ostrą białaczkę. Na tym etapie choroby u 50% pacjentów komórki blastyczne mają fenotyp mieloblastów, u 30% - limfoblastów, zaś u 10% - megakarioblastów. U pozostałych 10% dochodzi do włóknienia szpiku. Fazy: akceleracji i przełomu blastycznego charakteryzują się nagromadzeniem aberracji cytogenetycznych, opornością na leczenie i złym rokowaniem.
Celem leczenia jest niedopuszczenie do progresji choroby (przejścia z fazy przewlekłej do bardziej zaawansowanych okresów).
[edytuj] Rozpoznanie
[edytuj] Kryteria
Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej możliwe jest wyłącznie po stwierdzeniu obecności chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetycznym lub genu BCR/ABL metodą FISH lub PCR.
[edytuj] Zmodyfikowane kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomu blastycznego wg WHO:
[edytuj] Kryteria fazy akceleracji
- 10-19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku,
- bazofilia >20%,
- małopłytkowość <100 000/mm³,
- nadpłytkowość >1000 000/mm³,
- dodatkowe aberracje chromosomowe (klonalna ewolucja cytogenetyczna),
- powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie.
Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy akceleracji CML.
[edytuj] Kryteria przełomu blastycznego
- >20% blastów,
- pozaszpikowe nacieki białaczkowe
Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy przełomu blastycznego CML.
[edytuj] Leczenie
Celem leczenia jest osiągnięcie trzech rodzajów remisji choroby: remisji hematologicznej (doprowadzenie parametrów krwi obwodowej do stanu zbliżonego do normy), remisji cytogenetycznej (zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia - najlepiej do 0) oraz remisji molekularnej (zmniejszenie liczby cząsteczek kinazy tyrozynowej bcr-abl - najlepiej do 0).
[edytuj] Leczenie farmakologiczne
[edytuj] Hydroksymocznik
Jest to lek stosowany w początkowej fazie leczenia. Ma on działanie cytoredukcyjne, tj. zmniejsza ilość leukocytów, nie wpływa jednak na przebieg choroby (nie usuwa komórek z chromosomem Philadelphia) oraz nie wydłuża przeżycia. Hydroksymocznik działa cytotoksycznie i antymitotycznie (hamuje podziały komórkowe) poprzez blokowanie enzymu reduktazy rybonukleotydowej, przekształcającej rybonukleotydy do deoksyrybonukleotydów (kluczowy etap syntezy DNA).
W wyniku wzmożonego rozpadu komórek, w trakcie terapii hydroksymocznikiem obserwuje się wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co może powodować efekty toksyczne. Aby im zapobiec, profilaktycznie podaje się allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej, hamujący przemiany kwasu moczowego).
Ze względu na teratogenność hydroksymocznika, przez cały okres jego przyjmowania oraz przez 3 miesiące po zakończeniu terapii kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję hormonalną.
[edytuj] Inhibitory kinazy tyrozynowej bcr-abl
Obecnie są to leki pierwszego wyboru w terapii CML. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl przyłączają się do cząsteczki tej kinazy w miejscu wiążącym ATP. Uniemożliwia to przenoszenie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę białka substratowego i tym samym blokuje zdolność kinaz do aktywacji białek przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego oraz wywołuje apoptozę komórek białaczkowych. Dopuszczenie imatinibu (leku z tej grupy) przez FDA na rynek w Stanach Zjednoczonych w 2001 było przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Badanie IRIS (International Randomized Study of Interferon and ST1571) wykazało, że w ciągu 60 miesięcy (5 lat) przyjmowania imatinibu przeżywalność pacjentów z CML wynosiła 89%, co było wynikiem znacznie lepszym w porównaniu z dotychczas dostępnymi terapiami. 93% chorych przyjmujących imatinib pozytywnie odpowiadało na ten lek[1].
W chwili obecnej dostępne są następujące leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl:
- imatinib (nazwa handlowa: Glivec)
- dasatinib (nazwa handlowa: Sprycel): lek przeznaczony dla pacjentów opornych na imatinib
- nilotinib: obecnie badana jest jego przydatność kliniczna w toku badania ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials)[2].
[edytuj] Interferon alfa
Obecnie, ze względu na nasilone objawy niepożądane oraz dostępność imatinibu, stosowanie interferonu alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z cytostatykami (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, daunorubicyna) nie jest wskazane.
[edytuj] Allogeniczny przeszczep szpiku (alo-BMT)
Ten wariant leczenia powinno się rozważać u pacjentów <45 roku życia mających dawcę rodzinnego. Wprawdzie nadal jest to jedyna metoda umożliwiająca całkowite wyleczenie, to jednak ze względu na znaczne ryzyko oraz skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl stosuje się ją coraz rzadziej.
[edytuj] Ciąża
W leczeniu CML u kobiet w ciąży dopuszcza się stosowanie interferonu alfa. Celem szybkiej cytoredukcji (obniżenia leukocytozy) stosuje się zabieg leukaferezy. Nie wolno stosować hydroksymocznika i busulfanu (ze względu na terarogenność) oraz imatinibu.
[edytuj] Rokowanie
Średni czas przeżycia chorych leczonych wyłącznie hydroksymocznikiem wynosi 3-4 lata[potrzebne źródło]. Wśród chorych leczonych interferonem alfa odsetek 10-letnich przeżyć wolnych od choroby wynosi 60-80%. Wśród leczonych imatinibem przez 60 miesięcy odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby i od wystąpienia fazy akceleracji lub kryzy blastycznej wynosi odpowiednio 84% i 93%. Całkowita przeżywalność w tym okresie wynosiła 89%. Odsetek chorych, u których dochodzi do progresji CML wskutek wystąpienia oporności na imatinib (najczęściej z powodu mutacji genu ABL) zmniejsza się z każdym rokiem terapii (średnio wynosi 4% rocznie) i w czwartym roku leczenia wynosi 1,5%. Odsetek wyleczeń chorych poddanych alo-BMT (od dawcy rodzinnego) wynosi 60-80%.
Przypisy
- ↑ Dressman MA, Malinowski R, McLean LA, Gathmann I, Capdeville R, Hensley M, Polymeropoulos MH. Correlation of major cytogenetic response with a pharmacogenetic marker in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib (STI571). Clin Cancer Res. 10, 7, 2265-71. 2004. PMID 15073101.
- ↑ Quintas-Cardama A, Cortes J. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia. Drugs Today (Barc). 43, 10, 691-702. 2007. doi:10.1358/dot.2007.43.10.1122218. PMID 17987222.
[edytuj] Bibliografia
- red. Andrzej Szczeklik, Choroby wewnętrzne. Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM, tom II, Kraków, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006
- Jacek J Pietrzyk, Walentyna Balwierz: Wybrane zagadnienia z pediatrii : podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. T. 5, Choroby układu krwiotwórczego, choroby nowotworowe. Kraków: Wydaw. Uniwersytetu Jagiellońskiego, 2005. ISBN 83-233-1905-7.
- Indeks Leków "Medycyny Praktycznej" 2007, Kraków, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia
- Biocompare: http://www.biocompare.com/gene/gene_details.asp?geneid=1044 (rola genu BCR)
- Expanding Nilotinib Access In Clinical Trials: www.enactrial.com
Przeczytaj też zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych na Wikipedii!
Wikiprojekt: Nauki medyczne • Portal: Nauki medyczne
