Zespół Peutza-Jeghersa

Z Wikipedii

	Inne fakomatozy niesklasyfikowane gdzie indziej
()
ICD-10:	Q85.8
Q85.8.0 {{{X.0}}}
Q85.8.1 {{{X.1}}}
Q85.8.2 {{{X.2}}}
Q85.8.3 {{{X.3}}}
Q85.8.4 {{{X.4}}}
Q85.8.5 {{{X.5}}}
Q85.8.6 {{{X.6}}}
Q85.8.7 {{{X.7}}}
Q85.8.8 {{{X.8}}}
Q85.8.9 {{{X.9}}}

Wlew barytowy u pacjenta z zespołem Peutza-Jeghersa uwidacznia liczne, uszypułowane polipy w jelicie cienkim i grubym

Zespół Peutza-Jeghersa (ang. Peutz-Jeghers syndrome, PJS) – genetycznie uwarunkowany zespół charakteryzujący się plamami soczewicowatymi na skórze warg i palców oraz na błonie śluzowej policzków, obecnością polipów hamartomatycznych w przewodzie pokarmowym i predyspozycją do nowotworów złośliwych w różnych narządach. Polipy mogą występować w każdym odcinku przewodu pokarmowego, ale najczęściej dotyczą jelita cienkiego. Ujawniają się zwykle u młodych dorosłych, u których bywają przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego i związanej z nim niedokrwistości, a także niedrożności i wgłobienia jelit.

[edytuj] Etiologia

Obraz histologiczny polipa hamartomatycznego u pacjenta z potwierdzonym rozpoznaniem zespołu Peutza-Jeghersa

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w połowie przypadków stwierdza się mutację genu supresorowego STK11 (znanego też jako LKB1) w locus 19p13.3^[1][2]. Gen STK11 koduje kinazę serynowo-tyreoninową. Około 50% probandów ma rodzica z rozpoznanym PJS i u około 50% wywiad rodzinny w kierunku PJS jest ujemny, ale procent mutacji de novo w genie STK11 jest nieznany z powodu często subtelnych objawów klinicznych nie pozwalających na rozpoznanie choroby u krewnych probanda, i niską dostępność badań genetycznych^[3].

Dowodzono związku z PJS innych loci niż 19p13.3, między innymi sąsiedniego 19p13.4^[4].

[edytuj] Korelacja genotyp-fenotyp

W badaniu na 132 pacjentach z PJS ze stwierdzonymi mutacjami w STK11 stwierdzono, że mutacje w obszarze genu kodującym domenę wiążącą ATP związane są z mniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, podczas gdy mutacje zmieniające sekwencję aminokwasową domeny kinazowej rozpoznającej substrat są częste u pacjentów z PJS i nowotworami. Pacjentki z PJS i rakiem sutka najczęściej miały mutacje nonsense powodujące skrócenie (truncating mutations) łańcucha polipeptydowego kinazy STK11^[5].

[edytuj] Patofizjologia

Schemat przedstawiający szlaki regulacyjne w komórce mające istotne znaczenie w patogenezie guzów hamartomatycznych. PI3K - kinaza fosfoinozytolu, PIP3 - fosfoinozytolo-3,4,5-trifosforan; PIP2 - 4,5-bisfosfonian fosfoinozytolu.

Kinaza STK11 przez aktywację kinazy zależnej od AMP (AMPK) wpływa na szlak kinazy mTOR, pośrednio przez modulację aktywności kompleksu hamartyna-tuberyna (TSC1-TSC2). Inhibicja mTOR, przez takie związki jak rapamycyna i CCI-779, jest szlakiem o potencjale terapeutycznym zarówno w PJS jak i zespołach guzów hamartomatycznych związanych z mutacjami PTEN.

[edytuj] Objawy kliniczne i przebieg

Cechą charakteryzującą zespół Peutza-Jeghersa są hamartomatyczne polipy w przewodzie pokarmowym, którym towarzyszy charakterystyczna pigmentacja skóry i błon śluzowych - mnogie plamy soczewicowate (lentiginosis). Polipy występują przede wszystkim w jelicie cienkim (64%), a także w okrężnicy (53%), żołądku (49%) i odbytnicy (32%)^[6]. Donoszono również o obecności polipów w górnych (jama nosowa^[7]) i dolnych drogach oddechowych, a także w pęcherzu moczowym^[8] i moczowodzie^[9].

Polipy nie wiążą się z dużym ryzykiem transformacji nowotworowej, ale dają dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niedrożność. Zwykle mają długą szypułę i tendencję do samoamputacji, będącej źródłem krwawienia z przewodu pokarmowego^[8].

W dużym badaniu na 222 pacjentach z PJS stwierdzono, że najczęstszą dolegliwością prowadzącą do rozpoznania choroby były zaparcia (42,8%), następnie ból brzucha (23,4%), krew w stolcu (13,5%) i uwypuklenie polipa odbytnicy przez kanał odbytu (7,2%). U 23% na właściwą diagnozę naprowadziły objawy dermatologiczne^[6].

Plamy soczewicowate w zespole Peutza-Jeghersa mają ciemnoniebieską lub brązowawą barwę, i występują na skórze wokół warg, nosa, okolicy narządów płciowych, dłoni i stóp, oraz na błonie śluzowej policzków. Pigmentacja skóry wokół nosa, oczodołów, w okolicy narządów płciowych i odbytu często zanika po okresie dojrzewania^[10]. Poza jamą ustną melanoza nie jest obserwowana w błonie śluzowej przewodu pokarmowego.

Zespół Peutza i Jeghersa należy do zespołów wrodzonej predyspozycji do rozwoju nowotworów. Prawie połowa pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa umiera z powodu choroby nowotworowej przed 57. rokiem życia. Kumulatywne ryzyko pojawienia się nowotworów złośliwych u pacjenta z PJS w wieku 65 lat wynosi prawie 93%^[11]. Nowotwory spotykane u pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa to:

• rak jelita cienkiego
• rak jelita grubego
• rak żołądka
• rak trzustki
• rak piersi
• rak jajnika
• guzy z komórek sznurów płciowych (sex cord tumors with annular tubules, SCTAT)
• gruczolak złośliwy szyjki macicy
• wapniejące, hormonalnie czynne guzy jąder z komórek Sertolego.

Ryzyko względne rozwoju dowolnego typu nowotworu u pacjentów z PJS jest większe niż 15. Szczególnie wysokie jest ryzyko względne dla raka jelita cienkiego (520), żołądka (213), trzustki (132), okrężnicy (84) i przełyku (57), nieco mniejsze dla raka piersi (15,2), płuc (17) i jajnika (27)^[11].

Pierwszym objawem guzów hormonalnie czynnych może być ginekomastia u mężczyzn spowodowana produkcją estrogenów przez guzy z komórek Sertolego i nieregularne krwawienia miesięczne u kobiet również mające związek z hiperestrogenizacją wywołaną guzami SCTAT.

[edytuj] Epidemiologia

Zespół Peutza-Jeghersa jest rzadką chorobą, o częstości szacowanej na 1:150 000 w Ameryce Północnej i Zachodniej Europie^[12]. Choroba dotyczy różnych grup etnicznych, rozpoznania stawiane są równie często u mężczyzn jak u kobiet.

[edytuj] Rozpoznanie

Zaproponowano kryteria rozpoznania zespołu Peutza-Jeghersa^[13]:

• U pacjentów z histopatologiczne potwierdzonymi hamartomatycznymi polipami jelita, pewna diagnoza zespołu może być postawiona po spełnieniu dwóch z trzech następujących kryteriów:

1. Wywiad rodzinny wskazujący na dziedziczenie autosomalne dominujące
2. Hiperpigmentacja skóry i śluzówek
3. Polipowatość jelita cienkiego.

• U pacjentów bez histopatologicznego potwierdzenia hamartomatycznych polipów jelita, wstępne rozpoznanie zespołu może być postawione na podstawie dwóch z trzech powyższych kryteriów.
• U pacjentów bez dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku PJS, rozpoznanie zależy od stwierdzenia ≥2 histopatologiczne potwierdzonych polipów^[14].
• U pacjentów z krewnym I° z PJS, obecność hiperpigmentacji śluzówkowo-skórnej wystarcza do postawienia wstępnego rozpoznania zespołu.

[edytuj] Badania genetyczne

Częstość wykrywanych mutacji w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego wynosi około 100%, niezależnie od zastosowanej metody (sekwencjonowanie, metody wykrywania dużych delecji/duplikacji)^[15]. Częstość wykrywanych mutacji w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego wykrywanych tymi metodami szacowana jest na około 91%. Potrzebne są dodatkowe badania potwierdzające tak wysoką skuteczność wykrywania mutacji; są dowody na związki PJS z innymi loci niż 19p13.3.

Rekomendowano badanie genetyczne w kierunku PJS u każdego pacjenta z typowym dla zespołu polipem lub pigmentacją wokół ust^[16].

[edytuj] Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa osiowych objawów w zespole Peutza-Jeghersa obejmuje:

Polipy przewodu pokarmowego:

• zespół młodzieńczej polipowatości (JPS)
• zespół mieszanej dziedzicznej polipowatości (MHPS)
• zespoły guzów hamartomatycznych związane z mutacjami PTEN
• dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC)
• rodzinna polipowatość gruczolakowata
• kompleks Carneya

Melanoza skóry i śluzówek:

• zespół Laugiera-Hunzikera^[17]
• reakcja na leki (neuroleptyki, środki antykoncepcyjne, minocyklina, zydowudyna, pochodne chininy)
• wariant normy, szczególnie częsty u Afroamerykanów^[18]

[edytuj] Profilaktyka

Zaproponowany niedawno program badań profilaktycznych u pacjentów z postawionym rozpoznaniem zespołu Peutza-Jeghersa obejmuje^[19].

U obu płci:

• Kolonoskopia co 2-3 lata począwszy od 18. roku życia
• Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego co 2-3 lata, począwszy od 8. roku życia
• ultrasonografia endoskopowa (EUS) i ewentualnie tomografia komputerowa lub oznaczenie CA 19-9 co 1-2 lata, od 25. roku życia

U kobiet:

• comiesięczne samobadanie piersi od 18. roku życia
• coroczna mammografia i MRI piersi i badanie lekarskie piersi co 6 miesięcy
• coroczne USG dopochwowe i oznaczenie CA 125, od 25. roku życia
• coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku łagodnych guzów jajnika w okresie od urodzenia do 12. roku życia
• badanie ginekologiczne i cytologia począwszy od 21. roku życia

U mężczyzn:

• coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku guzów jąder z komórek Sertolego, w okresie od urodzenia do 12. roku życia; do rozważenia USG jąder co 2 lata w tym okresie

[edytuj] Historia

Rycina z artykułu Hutchinsona z 1896 toku, przedstawiająca bliźniaczki z charakterystyczną pigmentacją okolicy ust, przypuszczalnie spowodowaną PJS

Zespół zawdzięcza swoją nazwę dwóm lekarzom-klinicystom, którzy niezależnie od siebie opisali przypadki choroby. Pierwszy, w 1921 roku, opisał ją Johannes Laurentius Augustinus Peutz (1886-1957)^[20], a w 1949 roku zespół szczegółowo określili na łamach dwóch kolejnych numerów New England Journal of Medicine Harold Joseph Jeghers (1904-1990), Victor McKusick i K.H. Katz^[21]. Termin zespołu Peutza użył jako pierwszy student Peutza, van Wijk w swojej rozprawie doktorskiej^[22], nazwę zespołu Peutza i Jeghersa zaproponował radiolog André J. Bruwer z Mayo Clinic w 1954 roku^[23].

Opisy choroby pojawiały się w literaturze medycznej już wcześniej. Sir Jonathan Hutchinson w 1896 opisał bliźniaczki jednojajowe o nazwisku Howard (córki miejskiego szczurołapa), u których stwierdził charakterystyczną pigmentację błony śluzowej warg^[24]. Jedna z nich zmarła w wieku 20 lat w Metropolitan Hospital wskutek wgłobienia, o czym doniósł Frederick Parkes Weber w artykule z 1919 roku^[25]. Druga bliźniaczka zmarła na raka sutka w wieku 52 lat, o czym wspomniano w artykule przeglądowym Jeghersa i wsp.

Molekularne podstawy choroby poznano w 1998 roku, gdy dwa zespoły badaczy niezależnie od siebie przedstawiły wyniki swoich badań; praca Lauri Aaltonen i wsp. z Uniwersytetu w Helsinkach ukazała się 8 stycznia na łamach Nature, tydzień wcześniej w Nature Genetics opublikowano doniesienie grupy Dietera Jennego z Max-Planck-Institute of Neurobiology i Michaela Zimmera z Uniwersytetu w Würzburgu. Region kodujący STK11 został sklonowany przez Jun-ichi Nezu z Chugai Pharmaceuticals w Japonii.

Rodzina opisana przez Jeghersa, znana w piśmiennictwie jako "rodzina z Harrisburga", w której rozpoznano 12 przypadków choroby, jest najliczniejszą opisaną rodziną z PJS. W 1988 roku opublikowano pracę opisującą 49-letnią historię tej rodziny, objętej wszechstronną opieką lekarską; trzech członków rodziny zmarło w młodym wieku, u dziesięciu wykonano łącznie 75 zabiegów polipektomii^[26]. W innej pracy z 1999 roku opisano sześć pokoleń holenderskiej rodziny opisanej przez Peutza 78 lat wcześniej. U członków rodziny zidentyfikowano mutację 66insT w genie STK11^[27].

Przypisy

[edytuj] Bibliografia

• Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2002, ss. 40, 49, 66, 67, 68, 125. ISBN 83-916594-1-0. 
• Zbuk KM, Eng C. Hamartomatous polyposis syndromes. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 4, 9, 492-502. 2007. PMID 17768394. DOI:10.1038/ncpgasthep0902
• Hearle N, Schumacher V, Menko FH, Olschwang S, Boardman LA, Gille JJ, Keller JJ, Westerman AM, Scott RJ, Lim W, Trimbath JD, Giardiello FM, Gruber SB, Offerhaus GJ, de Rooij FW, Wilson JH, Hansmann A, Möslein G, Royer-Pokora B, Vogel T, Phillips RK, Spigelman AD, Houlston RS. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 12, 10, 3209-15. 2006. PMID 16707622.
• Sweet K, Willis J, Zhou XP, Gallione C, Sawada T, Alhopuro P, Khoo SK, Patocs A, Martin C, Bridgeman S, Heinz J, Pilarski R, Lehtonen R, Prior TW, Frebourg T, Teh BT, Marchuk DA, Aaltonen LA, Eng C. Molecular classification of patients with unexplained hamartomatous and hyperplastic polyposis. JAMA. 294, 19, 2465-73. 2005. PMID 16287957.
• Schumacher V, Vogel T, Leube B, Driemel C, Goecke T, Möslein G, Royer-Pokora B. STK11 genotyping and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet. 42, 5, 428-35. 2005. PMID 15863673.
• Choi HS, Park YJ, Park JG. Peutz-Jeghers syndrome: a new understanding. J Korean Med Sci. 14, 1, 2-7. 1999. PMID 10102516.
• Cho GJ, Bergquist K, Schwartz AM. Peutz-Jeghers syndrome and the hamartomatous polyposis syndromes: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 17, 3, 785-91. 1997. PMID 9153713.
• Rustgi AK. The genetics of hereditary colon cancer. Genes Dev. 21, 20, 2525-38. 2007. PMID 17938238.
• Josbert J. Keller, G. Johan A. Offerhaus, Francis M. Giardiello and Fred H. Menko. Jan Peutz, Harold Jeghers and a remarkable combination of polyposis and pigmentation of the skin and mucous membranes. Familial Cancer. 1, 181-­185. 2001. PMID 14574176. DOI:10.1023/A:1021149327174
• Jeghers H, McKusick VA, Katz KH. Generalized intestinal polyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits. New England Journal of Medicine. 241, 993-1005, 1031-1036. 1949. PMID 15399020. PDF
• Hutchinson J. Pigmentation of lip and mouth. Archives of Surgery (London). 7, 290. 1896. PDF
• Peutz JLA. Over een zeer meerkwaardige, gecombineerde familiaire polyposis van de slijmvliezen van den tractus intestinalis met die van de neuskeelholte en gepaard met eigenaardige pigmentaties van huid- en slijmvliezen. Nederl Maandschr Geneesk. 10, 134-146. 1921. PDF

[edytuj] Linki zewnętrzne

• PEUTZ-JEGHERS SYNDROME; PJS w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• SERINE/THREONINE PROTEIN KINASE 11; STK11 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• http://jeghers.com/
• Christopher I Amos, Marsha L Frazier, Thomas J McGarrity: Peutz-Jeghers Syndrome. GeneReviews.
• Video Capsule Endoscopy - Polyp in Peutz Jegher's Syndrome, Small Intestine. The DAVE Project Endoskopowy obraz polipa hamartomatycznego u pacjenta z PJS.
• Peutz-Jeghers syndrome. Geneva Foundation for Medical Education and Research.
• Andrea Duchini, John M Carethers: Peutz-Jeghers Syndrome. eMedicine Gastroenterology.
• Peutz-Jeghers Syndrome. The Johns Hopkins Guide for Patients and Families. Johns Hopkins Medicine, 2001.
• Peutz-Jeghers syndrome w bazie Who Named It

Przeczytaj też zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych na Wikipedii!
Wikiprojekt: Nauki medyczne • Portal: Nauki medyczne