O ácido fólico

O ácido fólico
Nome IUPAC (S) -2- (4 - ((2-amino-4-hydroxypteridin-6-il) metilamino) benzamido) pentanodióico
Outros nomes N - [4 (2-Amino-4-hidroxi-6-pteridin ilmetilamino) benzoil] -L (+) - ácido glutâmico; pteroyl-L-glutâmico; Vitamina B 9; A vitamina H; Folacin
Identificadores
Número CAS	59-30-3
Número RTECS	LP5425000
Imagens-jmol 3D	Imagem 1
SMILES C1 = CC (CC = = C1C (= O) NC (CIC (= O) O) C (= O) O) NCC2 = CN = C3C (= N2) C (= O) N = C (N3) N
Propriedades
Fórmula molecular	C 19 H 19 N 7 O 6
Massa molar	441,403 g / mol
Aparência	amarelo-laranja cristalino em pó
Ponto de fusão	250 ° C (523 K), decomp.
Solubilidade em água	0,0016 mg / ml (25 ° C)
Acidez (p Ka)	1º: 2.3, 2º: 8.3
Perigos
Principal Perigos	não-tóxico, não inflamável
Excepto quando indicado, os dados são dados para materiais no seu estado normal (a 25 ° C, 100 kPa)
Referências de Infobox

O ácido fólico e ácido fólico (o anião forma) são formas de a solúvel em água a vitamina B ₉ . Estas ocorrem naturalmente em alimentos e também pode ser feita como suplementos. Folato recebe o seu nome da palavra latina folium ("folha").

História

Uma observação fundamental pela pesquisadora Lucy Wills em 1931 levou à identificação de folato como o nutriente necessário para evitar anemia durante a gravidez. Dr. Wills demonstraram que a anemia pode ser revertido com levedura de cerveja . O folato foi identificado como a substância de correcção em levedura de cerveja no final de 1930 e foi extraída a partir de folhas de espinafre em 1941. Ele foi sintetizado pela primeira vez em 1946 por Yellapragada Subbarao.

Papéis biológicos de folato

• DNA e divisão celular

O folato é necessário para a produção e manutenção de novas células. Isto é especialmente importante durante os períodos de divisão celular rápida e crescimento, tais como a infância e a gravidez. O folato é necessário para sintetizar DNA bases (mais notavelmente timina, mas também bases de purina) necessários para a replicação do DNA. Assim, a deficiência de folato impede a síntese de DNA e divisão celular, que afecta principalmente a medula óssea e o cancro, os quais participam na divisão celular rápida. Transcrição de ARN, a síntese de proteínas e subsequente, são menos afectados pela deficiência de folato como o ARNm pode ser reciclado e usado novamente (em oposição a síntese de ADN em que uma nova cópia genómica deve ser criado). Desde a deficiência de folato limites divisão celular, eritropoiese, a produção de células vermelhas do sangue (RBC) é dificultada e conduz a anemia megaloblástica, que é caracterizado por grandes glóbulos vermelhos imaturos. Esta patologia resulta de persistentemente frustrados tentativas de replicação do DNA normal, reparo do DNA e divisão celular e produz anormalmente grandes células (megaloblastos) com citoplasma abundante capaz de síntese de RNA e proteínas, mas com agregação e fragmentação da cromatina nuclear. Algumas destas células grandes, embora imaturo, são libertados mais cedo a partir da medula, numa tentativa de compensar a anemia causada por a falta de glóbulos vermelhos. Tanto os adultos como as crianças necessitam de folato para fazer glóbulos vermelhos normais e prevenir anemia . A deficiência de ácido fólico em mulheres grávidas foi implicada em defeitos do tubo neural e tantos cereais vendidos nos países desenvolvidos são enriquecidos com ácido fólico para evitar tais complicações.

• Bioquímica da base de DNA e produção de ácido amino

Sob a forma de uma série de tetrahidrofolato (THF), compostos derivados do folato são substratos em uma série de reacções de transferência de carbono único, e também estão envolvidos na síntese de dTMP (2'-desoxitimidina-5'-fosfato) de despejo (2'-desoxiuridina-5'-fosfato). Ele é um substrato para uma reacção importante que envolve a vitamina B12 e é necessário para a síntese de DNA, necessário para todas as células em divisão.

O percurso que conduz à formação de hidrofolato (FH ₄₎ começa quando folato (F) é reduzida para di-hidrofolato (FHD) (FH _2), que é então reduzida a THF. Di-hidrofolato-redutase catalisa o último passo. A vitamina B ₃ sob a forma de NADPH é um cofactor necessário para ambos os passos da síntese.

Metileno-THF (CH ₂ FH ₄₎ é formada a partir de THF pela adição de grupos metileno de um dos três doadores de carbono: formaldeído, serina, ou glicina. Tetrahidrofolato de metilo _(CH3-THF) pode ser feita a partir de metileno-THF por redução do grupo metileno com NADPH. Se é importante notar que a vitamina B ₁₂ é o único receptor de metil-THF. Também há apenas um aceitador de metil-B ₁₂ que é homocisteína numa reacção catalisada por homocisteína metiltransferase. Isto é importante porque um defeito no metiltransferase homocisteína ou um defeciency de B ₁₂ pode levar a uma armadilha de metil-THF e uma deficiência posterior. Assim, uma deficiência de B ₁₂ pode gerar um grande conjunto de metil-THF que é incapaz de sofrer reações e vai imitar a deficiência de folato. Outra forma de THF, formil-THF ou ácido folínico) resultados de oxidação de metileno-THF ou é formado a partir de formiato de doar grupo formilo de THF. Finalmente, a histidina pode doar um único carbono ao THF para formar metenil-THF.

Por outras palavras: F → ICD ₂ → THF → CH _{2 -THF formil-THF <-> Methynl-THF <-> de metileno-THF -> metil-THF}

Visão geral de drogas que interferem com as reacções de folato Um certo número de drogas interferem com a biossíntese de ácido fólico e THF. Entre eles estão o inibidores de dihidrofolato redutase, tais como trimetoprim, e pirimetamina metotrexato; o sulfonamidas (inibidores competitivos de ácido para-aminobenzóico nas reacções de sintetase dihydropteroate).

• Diária Recomendada (RDA)

A Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES III 1988-1991) e da Pesquisa Contínua de Ingestão de Alimentos por Indivíduos (1994-1996 CSFII) indicou que a maioria dos adultos não consumir folato adequado. No entanto, o programa de fortificação com ácido fólico nos Estados Unidos aumentou o conteúdo de ácido fólico alimentos mais consumidos, tais como cereais e grãos , e como resultado dietas da maioria dos adultos agora fornecem quantidades recomendadas de equivalentes de ácido fólico.

A deficiência de folato

Reprodução humana

O ácido fólico é muito importante para todas as mulheres que podem se tornar grávida . A ingestão adequada de ácido fólico durante o período periconcepcional, o tempo imediatamente antes e imediatamente depois que uma mulher fica grávida, ajuda a proteger contra uma série de malformações congénitas incluindo defeitos do tubo neural. Defeitos do tubo neural resultar em malformações da coluna vertebral ( espinha bífida), crânio e cérebro ( anencefalia). O risco de defeitos do tubo neural é significativamente reduzida quando o ácido fólico suplementar é consumida em adição a uma dieta saudável antes e durante o primeiro mês após a concepção. Mulheres que possam engravidar são aconselhados a comer alimentos fortificados com ácido fólico ou tomar suplementos, além de comer alimentos ricos em folato para reduzir o risco de alguns defeitos congénitos graves. Os defeitos de nascimento mais notáveis que ocorrem de deficiência de folato são defeitos do tubo neural. Tomando 400 microgramas de ácido fólico sintético diária de alimentos enriquecidos e / ou suplementos tem sido sugerida. O Recommended Dietary Allowance (RDA) para equivalentes de ácido fólico para mulheres grávidas é 600-800 microgramas, duas vezes a RDA normal da 400 microgramas para as mulheres que não estão grávidas.

Uma pesquisa recente mostrou que é também muito importante para os homens que estão pensando em ser pai de filhos, reduzindo os riscos de defeitos congênitos.

Suplementos de ácido fólico e mascaramento de deficiência de B ₁₂

Houve preocupação com a interação entre a vitamina B ₁₂ e suplementos de ácido fólico acid.Folic pode corrigir a anemia associada à deficiência de vitamina B _12. Infelizmente, o ácido fólico não irá corrigir as alterações no sistema nervoso que resultam da deficiência de vitamina B _12. Danos permanentes do nervo poderia, teoricamente, ocorrer se a deficiência de vitamina B ₁₂ não é tratada. Portanto, a ingestão de ácido fólico suplementar não deve ser superior a 1000 microgramas (1000 ug ou 1 mg) por dia para evitar que o ácido fólico de mascarar os sintomas de deficiência de vitamina B _12. De facto, até à data, a evidência de que tais mascaramento realmente ocorre é escassa, e não há nenhuma evidência de que a fortificação com ácido fólico no Canadá ou os EUA tem aumentado a prevalência de deficiência de vitamina B ₁₂ ou das suas consequências.

No entanto, um estudo recente demonstrou que os níveis de folato fólico ou alto quando combinado com baixo B ₁₂ níveis estão associados a comprometimento cognitivo significativo entre os idosos. Se a relação observada para os idosos entre a ingestão de ácido fólico, B ₁₂ níveis, e comprometimento cognitivo é replicado e confirmou, este é susceptível de voltar a abrir o debate sobre a fortificação com ácido fólico nos alimentos, apesar de políticas públicas de saúde geralmente tendem a apoiar o desenvolvimento necessidades de bebês e crianças com mais ligeiras riscos para outros grupos populacionais.

Em qualquer caso, é importante que os adultos mais velhos estar cientes da relação entre o ácido fólico e vitamina B _12, porque eles estão em maior risco de ter uma deficiência de vitamina B _12. Se você tem 50 anos de idade ou mais, pergunte ao seu médico para verificar seu status B _12, antes de tomar um suplemento que contém ácido fólico.

Risco para a saúde do excesso de ácido fólico

O risco de toxicidade do ácido fólico é baixa. O Instituto de Medicina estabeleceu um nível de ingestão tolerável superior (UL) para folato de 1 mg para homens e mulheres adultos, e um UL de 800 ug para (amamentação) grávidas e lactantes mulheres com menos de 18 anos de idade. Ácido fólico suplementar não deve exceder a UL para evitar que o ácido fólico de mascarar os sintomas de deficiência de vitamina B _12.

A pesquisa sugere altos níveis de ácido fólico pode interferir com alguns antimaláricos tratamentos.

Um estudo 10000-paciente na Tufts University, em 2007, concluiu que o excesso de ácido fólico piora os efeitos da deficiência de B ₁₂ e de fato pode afetar a absorção de B _12.

Algumas questões e controvérsias sobre folato atuais

Fortificação dietética de ácido fólico

Desde a descoberta da ligação entre o ácido fólico e insuficiente defeitos do tubo neural (DTN), governos e organizações de saúde em todo o mundo fizeram recomendações respeitantes ao ácido fólico suplementação para as mulheres que pretendem tornar-se grávida . Por exemplo, a United States Public Health Service (veja Links Externos) recomenda um extra de 0,4 mg / dia, o que pode ser tomada como uma pílula. No entanto, muitos pesquisadores acreditam que a suplementação desta forma nunca pode trabalhar de forma eficaz o suficiente já que cerca de metade de todas as gestações em os EUA não são planejadas e nem todas as mulheres irão cumprir a recomendação.

Isto levou à introdução em muitos países da fortificação, onde o ácido fólico é adicionado à farinha com a intenção de que todos beneficiam da subida dos níveis de folato no sangue. Este é controversa, com questões tendo sido levantadas sobre a liberdade individual, eo efeito de mascaramento de fortificação de folato em anemia perniciosa (deficiência de vitamina B _12). No entanto, quase todos os países da América agora fortalecer a sua farinha, juntamente com uma série de países do Oriente Médio e Indonésia . Mongólia e um número de ex-repúblicas soviéticas estão entre os que têm fortificação voluntária generalizada; cerca de mais cinco países (incluindo Marrocos , o primeiro país Africano) concordaram, mas ainda não implementado fortificação. No Reino Unido o Food Standards Agency recomendou fortificação. Até hoje, nenhum UE país tem ainda mandatado fortificação. Austrália e Nova Zelândia acordaram em conjunto para a fortificação. Austrália vai fortalecer toda a farinha, enquanto a Nova Zelândia vai fortalecer pão (excluindo variedades orgânicas e sem fermento), de 18 de Setembro de 2009. A exigência é 0.135mg de ácido fólico por 100g de pão.

Houve debate anterior no Reino Unido e Austrália sobre a inclusão de ácido fólico em produtos como pão e farinha.

Nos EUA muitos produtos de cereais são fortificados com ácido fólico.

Em 1996, os Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA) publicou regulamentação que exija a adição de ácido fólico para pães enriquecidos, cereais, as farinhas, pós milho, massas, arroz e outros grãos. Esta decisão entrou em vigor 1998-01-01, e foi dirigida especificamente para reduzir o risco de defeitos congênitos do tubo neural em recém-nascidos. Há preocupações de que a quantidade de ácido fólico adicionado é insuficiente . Em outubro de 2006, a imprensa australiana afirmou que os regulamentos dos EUA requerem fortificação de produtos de grãos foram sendo interpretada como não permitindo a fortificação de produtos não-grão, especificamente Vegemite (um australiano extracto de levedura contendo folato). O FDA disse mais tarde que o relatório foi imprecisa, e qualquer proibição ou outra ação estava sendo tomada contra Vegemite.

Uma vez que o programa de fortificação com ácido fólico entrou em vigor, alimentos fortificados tornaram-se uma importante fonte de ácido fólico na dieta americana. O Centros de Controle e Prevenção de Doenças em Atlanta, Georgia usaram dados de registros de defeitos congênitos 23, que cobrem cerca de metade dos nascimentos Estados Unidos e extrapolou suas conclusões para o resto do país. Estes dados indicam que, desde a adição de ácido fólico em alimentos à base de cereais, como manda a Food and Drug Administration, a taxa de defeitos do tubo neural caiu em 25% nos Estados Unidos.

Embora o ácido fólico reduz o risco de defeitos de nascimento, que é apenas uma parte da imagem e não deve ser considerado uma cura. Mesmo as mulheres que tomam suplementos de ácido fólico por dia têm sido conhecida a ter filhos com defeitos do tubo neural.

Doença cardíaca

Concentrações adequadas de ácido fólico, vitamina B _12, vitamina B ₆ ou pode diminuir o nível de circulação de homocisteína, um aminoácido normalmente encontrados no sangue. Há evidências de que um nível de homocisteína elevada é um fator de risco independente para doenças cardíacas e derrames. A evidência sugere que níveis elevados de homocisteína pode danificar artérias coronárias ou torná-lo mais fácil para as células de coagulação do sangue chamadas plaquetas se agrupem e formar um coágulo. No entanto, não há atualmente nenhuma evidência disponível para sugerir que redução da homocisteína com as vitaminas reduzem o risco de doenças cardíacas. Estudos de intervenção clínicos são necessários para determinar se a suplementação com ácido fólico, vitamina B ₁₂ ou vitamina B ₆ pode diminuir o risco de desenvolver doença coronária. O julgamento NORVIT sugere que a suplementação de ácido fólico pode fazer mais mal do que bem.

Em 2006 , os estudos mostraram que dando ácido fólico para reduzir os níveis de homocisteína não resultar em benefício clínico. Um desses estudos sugerem que o ácido fólico em combinação com B ₁₂ pode mesmo aumentar alguns riscos cardiovasculares.

No entanto, um estudo de 2005 descobriu que 5 mg. de ácido fólico diariamente durante um período de três semanas a redução da pressão de pulso em 4,7 mmHg. em comparação com um placebo, e concluir-se que

O ácido fólico é um suplemento seguro e eficaz que tem como alvo a rigidez das grandes artérias e pode prevenir a hipertensão sistólica isolada.

Além disso, como resultado de novas pesquisas ", especialistas do coração" no Johns Hopkins Medical Center informou, em março de 2008, em favor de folato terapêutico, embora advertiu que era prematuro para aqueles em risco de ataque cardíaco se auto-medicar.

Golpe

O ácido fólico é exibida para reduzir o risco de acidente vascular cerebral . Os comentários indicam única que em alguns indivíduos o risco de acidente vascular cerebral parece ser reduzida, mas não foi estabelecida uma recomendação definitiva em relação a suplementação além da atual dose diária recomendada para a prevenção do acidente vascular cerebral. Redução de AVC observada é consistente com a redução da pressão de pulso produzido pela suplementação de ácido fólico de 5 mg por dia, uma vez que a hipertensão é um fator de risco para acidente vascular cerebral.

Câncer

A associação entre folato e o cancro parece ser complexo. Tem sido sugerido que o ácido fólico pode ajudar a prevenir o cancro, uma vez que está envolvida na síntese, reparação, e funcionamento do ADN , e uma deficiência de folato pode resultar em danos no ADN, que pode resultar em cancro. Algumas investigações têm proposto que os bons níveis de ácido fólico pode estar relacionado ao menor risco de esôfago, estômago e câncer de ovário, mas benefices de ácido fólico contra o câncer pode depender de quando é tomado e sobre as condições individuais. Em adição de ácido fólico pode não ser útil, e poderia até mesmo ser prejudicial, em pessoas que já sofrem de câncer ou de uma condição pré-cancerosa. Por outro lado, tem sido sugerido que o excesso de folato pode promover a iniciação do tumor. As dietas ricas em folato são associados com diminuição do risco de câncer colorretal; alguns estudos mostram uma associação que é mais forte para folato dos alimentos sozinho do que para folato de alimentos e suplementos, enquanto outros estudos achar que a partir de suplementos de ácido fólico é mais eficaz devido à maior biodisponibilidade e um ensaio clínico randomizado 2007 descobriu que suplementos de ácido fólico não reduz a risco de colorectal adenomas. Um estudo prospectivo de 81.922 adultos suecos 2006 descobriu que dietas ricas em folato de alimentos, mas não de suplementos, foram associados com um risco reduzido de câncer de pâncreas. A maioria dos estudos epidemiológicos sugerem que dietas ricas em folato são associados com diminuição do risco de câncer de mama, mas os resultados não são uniformemente consistente: um ensaio rastreio do cancro grande relatou um potencial efeito nocivo da ingestão elevada de folato no risco de câncer de mama, sugerindo que a suplementação de ácido fólico rotina não deve ser recomendada como um cancro da mama preventiva, mas um estudo prospectivo sueco 2007 descobriu que uma alta ingestão de folato foi associado com uma menor incidência de câncer de mama na pós-menopausa. É muito difícil afirmar como cada combinação de nutrientes ou nutrientes afeta o risco de uma pessoa de câncer. As pessoas cujas dietas são ricas em vegetais e pobre em gordura animal e carne têm riscos mais baixos para alguns dos tipos mais freqüentes de câncer. Tomando uma variedade de alimentos saudáveis, com a maioria deles provenientes de fontes vegetais, é uma solução melhor do que tomar suplementos vitamínicos. Assim, as autoridades não têm certeza se isso vai funcionar para o câncer ou não, (ou a idade em que ele é seguro para começar a tomar suplementos de ácido fólico), mas espero que isto tudo ficará claro à luz da investigação actualmente em curso.

Antifolatos

O folato é importante para as células e tecidos que se dividem rapidamente. As células cancerosas se dividem rapidamente, e as drogas que interferem com o metabolismo do folato são usados para tratar o cancro. O antifolato metotrexato é uma droga usada para o tratamento do cancro porque inibe a produção da forma activa de THF a partir do di-hidrofolato inactivo (ICD). Infelizmente, o metotrexato pode ser tóxico, que produz efeitos secundários, tais como a inflamação no tracto digestivo, que dificultam a comer normalmente.

O ácido folínico, sob o nome da droga leucovorina, é uma forma de folato (formil-THF) que podem ajudar a "resgate" ou inverter os efeitos tóxicos do metotrexato. O ácido folínico não é o mesmo que o ácido fólico. Suplementos de ácido fólico têm pouco estabelecido papel na quimioterapia do cancro. Houve casos de efeitos adversos graves de substituição acidental de ácido fólico para ácido folínico em pacientes recebendo quimioterapia metotrexato. É importante para qualquer um que recebe metotrexato para seguir os conselhos médicos sobre o uso de suplementos de ácido fólico ou folínico. O suplemento de ácido folínico em pacientes submetidos a tratamento com metotrexato é dar células não se dividem rapidamente folato suficiente para manter as funções celulares normais. A quantidade de ácido fólico dada estarão esgotados por células que se dividem rapidamente (câncer) muito rápido e por isso não vai anular os efeitos de metotrexato. Dose baixa metotrexato é utilizado para tratar uma ampla variedade de doenças não cancerosas tais como a artrite reumatóide, lúpus, esclerodermia, psoríase, asma , sarcoidoisis, cirrose biliar primária, e doença inflamatória do intestino. Baixas doses de metotrexato pode esgotar lojas de folato e causar efeitos colaterais que são semelhantes à deficiência de folato. Ambas as dietas ricas em folato e ácido fólico suplementar pode ajudar a reduzir os efeitos colaterais tóxicos de baixa dose de metotrexato, sem diminuir a sua eficácia. Qualquer pessoa tendo baixo metotrexato de dose para os problemas de saúde listados acima deve consultar com um médico sobre a necessidade de um suplemento de ácido fólico. Embora o papel em folato como um tratamento do cancro é bem estabelecida a sua eficácia a longo prazo é diminuído pela resposta celular. Em resposta à diminuição THF a célula começa a transcrever mais ICD redutase, a enzima que reduz a ICD THF. Porque o metotrexato é uma inibidor competitivo da DHF redutase aumentou as concentrações de FHD reductase pode superar a inibição drogas.

Depressão

Algumas evidências liga baixos níveis de folato com depressão. Há alguma evidência limitada de ensaios clínicos randomizados que utilizam ácido fólico, além de medicação antidepressiva pode ter benefícios. Pesquisadores da Universidade de York e Faculdade de Medicina de Hull York, confirmaram uma ligação entre depressão e baixos níveis de ácido fólico em um estudo de pesquisa envolvendo 15.315. No entanto, a evidência é provavelmente muito limitado no presente para que isso seja uma recomendação de tratamento de rotina.

Memória e agilidade mental

Num ensaio de 3 anos em 818 pessoas com mais de 50 anos de idade, memória de curto prazo, agilidade mental e fluência verbal foram todos encontrados para ser melhor entre as pessoas que tomaram 800 microgramas de ácido fólico por dia, o dobro da atual RDA do que aqueles que tomou placebo. O estudo foi relatado em Em The Lancet 19 de janeiro de 2007.

Fertilidade

O folato é necessário para fertilidade em homens e mulheres. Nos homens, o que contribui para espermatogênese. Nas mulheres, por outro lado, contribui para maturação do oócito, implante, placentação, em adição aos efeitos gerais de ácido fólico e a gravidez . Portanto, é necessário para receber quantidades suficientes através da dieta, de modo a evitar subfertilidade.

A indução da insuficiência renal aguda

O ácido fólico é usado em doses extremamente elevadas para induzir A insuficiência renal aguda em murino modelos. O método exacto por meio do qual o ácido fólico induz lesão renal de tal dose maciça é desconhecida, no entanto, é caracterizado pelo aparecimento de cristais de ácido fólico nos túbulos renais e necrose tubular aguda. Este método de lesão renal também está associada a um aumento da expressão de Factor de necrose tumoral-alfa. A dose de ácido fólico utilizado para induzir a lesão renal é geralmente em torno de 250 mg de ácido fólico por kg de peso corporal-aproximadamente 120 vezes ingestão diária recomendada do FDA de 0,4 mg. O ácido fólico é geralmente administrada num veículo de 0,3 mmol / L de bicarbonato de sódio.