Insulina

Insulina
Imagem de seis moléculas de insulina reunidos em um hexâmero, destacando a tríplice gerada por computador simetria , os de zinco íons segurá-lo juntos, eo resíduos de histidina envolvidos na ligação de zinco. A insulina é armazenada no corpo como um hexâmero, ao passo que a forma activa é o monómero.
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Identificadores
Símbolos	INS; IDDM2; ILPR; IRDN; MODY10
IDs externos	OMIM: 176730 MGI: 96.573 HomoloGene: 173 ChEMBL: 5881 GeneCards: INS Gene
Gene Ontology Função Molecular • vinculativo protease • receptor de insulina de ligação • insulin-like receptor do factor de crescimento de ligação • atividade hormonal • A ligação às proteínas Componente celular • região extracelular • espaço extracelular • lúmen do retículo endoplasmático • Lúmen Golgi • grânulo secretor • lúmen endossoma Processo biológico • MAPK cascata • regulação negativa da resposta inflamatória aguda • processo metabólico de glicose • processo metabólico reserva de energia • regulação da transcrição, ADN-dependente • regulação do amino ácido processo metabólico celular • resposta de fase aguda • G receptor acoplado a proteína via de sinalização • sinalização célula-célula • regulação positiva de proliferação celular • via de sinalização do receptor de insulina • regulação positiva da cascata de fosfatidilinositol 3-quinase • transporte de glicose • regulação da atividade do transportador transmembranar • regulação positiva do crescimento celular • regulação positiva da migração celular • desenvolvimento pâncreas endócrino • regulação positiva de proteínas autofosforilação • activação da actividade de proteína-quinase B • regulação positiva do processo metabólico proteína celular • regulação negativa de oligomerização de proteínas • regulação da localização de proteínas • regulação negativa de NAD (P) H oxidase actividade • cicatrização de feridas • regulação negativa da proteína processo catabólico • homeostase da glicose • regulação negativa do processo apoptótico • regulação positiva da cascata de MAPK • pequena molécula processo metabólico • regulação positiva do processo de biossíntese de óxido nítrico • regulação positiva da diferenciação celular • regulação negativa da gluconeogenesis • regulação positiva do processo de biossíntese de glicogénio • regulação positiva da replicação de ADN • regulação negativa de glicogênio processo catabólico • regulação positiva da glicólise • regulação positiva da mitose • regulação negativa de proteólise • regulação negativa da vasodilatação • regulação positiva de vasodilatação • regulação negativa do processo metabólico de ácidos graxos • regulação positiva de importação glucose • regulação positiva do receptor da via de sinalização de insulina • a activação das células T alfa-beta • regulação positiva do processo de biossíntese de lípidos • regulação de secreção de proteínas • regulação negativa da secreção de proteínas • regulação positiva de secreção de citoquinas • regulação positiva de peptidil-fosforilação de tirosina • regulação da secreção de insulina • regulação negativa do processo de catabolismo de lipídios • regulação positiva da actividade da sintase do óxido nítrico- • regulação positiva de NF-kappaB transcrição atividade do fator • regulação positiva da proteína quinase B cascata de sinalização • homeostase ácido gordo • regulação negativa de explosão respiratória envolvido na resposta inflamatória • regulação positiva de explosão respiratória • regulação positiva da secreção do hormônio peptídeo • regulação positiva de diferenciação de células de gordura marrom • regulação negativa do comportamento alimentar Fontes: Amigo / QuickGO
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Busca PubMed

A insulina é uma hormona peptídica, produzido pela células beta do pâncreas e é central para a regulação de carboidratos e o metabolismo da gordura no corpo. A insulina faz com que células no fígado, músculos esqueléticos, e tecido adiposo para absorver a glicose do sangue . No fígado e nos músculos esqueléticos, a glucose é armazenado como glicogênio, e em células de gordura ( adipócitos) é armazenado como triglicéridos.

Insulina pára a utilização de gordura como fonte de energia através da inibição da libertação de glucagon. Com a excepção de o distúrbio metabólico diabetes mellitus e síndrome metabólico, a insulina é fornecida no interior do corpo em uma proporção constante para remover o excesso de glicose do sangue, que de outra forma seria tóxico. Quando os níveis de glicose no sangue cair abaixo de um certo nível, o corpo começa a usar o açúcar armazenado como fonte de energia por meio de a glicogenólise, a qual decompõe o glicogénio armazenado no fígado e músculos em glicose, que pode então ser utilizada como fonte de energia. Como um mecanismo de controle central, metabólica, o seu estado é também utilizada como um sinal de controlo para outros sistemas do corpo (tais como ácido amino absorção pelas células do corpo). Além disso, ele tem vários outros efeitos anabólicos em todo o corpo.

Quando o controlo dos níveis de insulina falhar, diabetes mellitus pode resultar. Como consequência, a insulina é usada clinicamente para tratar algumas formas de diabetes mellitus. Os pacientes com diabetes do tipo 1 dependem de insulina externa (mais comumente injectado por via subcutânea) para a sua sobrevivência porque o hormônio não é produzido internamente. Os pacientes com diabetes de tipo 2 são frequentemente resistentes à insulina e, por causa de tal resistência, podem sofrer de uma deficiência de insulina "parente". Alguns pacientes com diabetes tipo 2 podem, eventualmente, necessitam de insulina quando outros medicamentos não conseguem controlar os níveis de glicose no sangue de forma adequada. Mais de 40% das pessoas com diabetes tipo 2 necessitam de insulina como parte de seu plano de gestão de diabetes.

A proteína da insulina humana é composta de 51 aminoácidos , e tem um peso molecular de 5808 Da. É um dimero de uma cadeia A e uma cadeia B, que estão ligados entre si por ligações dissulfureto.

O nome de insulina é derivado do latim insula para "ilha". A estrutura da insulina varia ligeiramente entre espécies de animais. A insulina de origem animal difere um pouco em "força" (em Efeito do controle do metabolismo de carboidratos) em seres humanos por causa de essas variações. Porcina insulina é especialmente perto do humano versão.

Gene

O preproinsulina precursor de insulina é codificado pelo INS gene.

Alelos

Uma variedade de mutante alelos com alterações na região de codificação foram identificados. A read-through gene, INS-IGF2, sobrepõe-se deste gene a «região e com o gene IGF2 na extremidade 3 'da região 5.

Regulação

Vários sequências regulatórias no a região promotora do gene da insulina humana ligam-se a factores de transcrição. Em geral, o A-caixas de vincular a Fatores Pdx1, E-boxes para ligar NeuroD, C-caixas de vincular a Mafa, e elementos de resposta acampamento para CREB. Há também silenciadores que inibem a transcrição.

Estrutura de proteína

Dentro de vertebrados, a sequência de aminoácidos da insulina é fortemente conservada. bovina difere da insulina humana em apenas três aminoácidos resíduos, e porcino insulina em um. Mesmo insulina a partir de algumas espécies de peixe é suficientemente semelhante ao ser humano a ser clinicamente eficaz em seres humanos. A insulina em alguns invertebrados é muito semelhante em sequência com a insulina humana, e tem efeitos fisiológicos semelhantes. A forte homologia visto na sequência de insulina de diversas espécies sugere que foi conservado em grande parte da história evolutiva animal. O péptido C de pró-insulina (discutido mais adiante), no entanto, difere muito mais entre espécies; é também uma hormona, mas um secundário.

A estrutura primária de insulina bovina foi determinada pela primeira vez por Frederick Sanger , em 1951. Depois disso, este polipéptido foi sintetizado de forma independente por vários grupos.

A insulina é produzida e armazenada no corpo como um hexâmero (uma unidade de seis moléculas de insulina), enquanto que a forma activa é o monómero. O hexâmero é uma forma inactiva com a estabilidade a longo prazo, que serve como uma forma de manter a insulina altamente reactivo protegido, ainda prontamente disponíveis. A conversão hexâmero-monómero é um dos aspectos fundamentais de formulações de insulina para injecção. O hexâmero é muito mais estável do que o monómero, o que é desejável por razões práticas; no entanto, o monómero é uma droga muito mais rápido de reacção porque a taxa de difusão está inversamente relacionado com o tamanho de partícula. Uma droga fast-reagindo significa injeções de insulina não tem que preceder as refeições por hora, o que por sua vez dá diabéticos mais flexibilidade em suas programações diárias. Insulina pode agregar e formar fibrilar interdigitados folhas beta. Isto pode causar injecção amiloidose, e impede que o armazenamento de insulina por longos períodos.

Synthesis, efeitos fisiológicos e degradação

Síntese

A insulina é produzida no pâncreas e liberada quando qualquer um dos vários estímulos são detectados. Estes estímulos incluem proteína ingerida e de glicose no sangue produzida a partir de alimento digerido. Os hidratos de carbono podem ser polímeros de açúcares simples ou os próprios açúcares simples. Se os hidratos de carbono incluem glucose, em seguida, que a glicose será absorvido na corrente sanguínea do nível de glicose no sangue e começará a subir. Em células alvo, inicia uma insulina transdução de sinal, que tem o efeito de aumentar a glicose captação e armazenamento. Finalmente, a insulina é degradada, que encerra a resposta.

A insulina sofre um extenso modificação pós-tradução ao longo da via de produção. Produção e secreção são em grande parte independente; insulina preparado é armazenado aguardando secreção. Tanto o péptido C e insulina madura são biologicamente activos. Componentes celulares e proteínas nesta imagem não estão à escala.

Nos mamíferos, a insulina é sintetizada no pâncreas dentro do β-células do ilhotas de Langerhans. Um milhão para três milhões de ilhotas de Langerhans (ilhotas pancreáticas) formam a parte endócrina do pâncreas, que é essencialmente um exócrina glândula. A porção endócrina representa apenas 2% da massa total do pâncreas. Dentro das ilhotas de Langerhans, células beta constituem 65-80% de todas as células.

A insulina é constituído por duas cadeias polipeptídicas, o A- e B-, cadeias ligadas entre si por ligações dissulfureto. É no entanto em primeiro lugar sintetizada como um polipéptido único chamada preproinsulina no pâncreas β-células. Preproinsulina contém um resíduo-24 péptido sinal que dirige a cadeia polipeptídica nascente para bruto retículo endoplasmático (RER). O péptido de sinal é clivado do polipéptido como é translocado para lúmen do RER, formando proinsulin. No RER da proinsulina dobras na conformação correcta e três ligações dissulfureto são formadas. Cerca de 5-10 min após a sua montagem no retículo endoplasmático, a proinsulina é transportado para a rede trans-Golgi (TGN), onde os grânulos são formados imaturos. Transporte para o TGN pode demorar cerca de 30 min.

A pró-insulina em insulina sofre maturação activo através da acção de endopeptidases celulares conhecidos como convertases prohormone ( PC1 e PC2), bem como o exoprotease E. carboxipeptidase A endopeptidases clivam em 2 posições, libertando um fragmento chamado Peptídeo C, e deixando duas cadeias peptídicas, as cadeias A- e B-, ligadas por duas ligações dissulfureto. Os locais de clivagem estão cada uma localizada depois de um par de resíduos básicos (lisina-arginina-64 e 65, e de arginina-31 e -32), e após a clivagem destes dois pares de resíduos básicos são removidos pela carboxipeptidase. O Peptídeo C é a porção central da proinsulina, e a sequência primária de proinsulina vai no "BCA" ordem (a cadeias B e A foram identificadas com base na massa e o C-péptido foi descoberto mais tarde).

A insulina madura resultante é embalado dentro de grânulos maduros esperando por sinais metabólicos (tais como leucina, arginina, glicose e manose) e estimulação do nervo vagai a ser exocytosed a partir da célula para a circulação.

A produção endógena de insulina é regulada em várias etapas ao longo da via de síntese:

• Em a transcrição a partir do gene da insulina
• Em estabilidade do mRNA
• No a tradução de ARNm
• No modificações pós-translacionais

A insulina e suas proteínas relacionados foram mostrados para ser produzida no interior do cérebro, e níveis reduzidos destas proteínas estão ligadas à doença de Alzheimer.

Libertação

Células beta no ilhotas de Langerhans libertação de insulina em duas fases. O primeiro lançamento fase é rapidamente desencadeada em resposta ao aumento dos níveis de glicose no sangue. A segunda fase é a libertação sustida, lenta de vesículas recentemente formadas acionados independentemente de açúcar. A descrição de libertação de primeira fase é como se segue:

• A glucose entra nas células-β através do transportador de glucose, GLUT2.
• A glucose entra glicólise e o ciclo respiratório, no qual vários, de alta energia de ATP moléculas são produzidos por oxidação, o que leva a um aumento na ATP: ADP no interior da célula.
• Um aumento da ATP intracelular: ADP fecha a SUR1 ATP-sensível / Kir6.2 canal de potássio (ver receptor de sulfonilureia). Isto impede que os iões de potássio (K ⁺⁾ de sair da célula por difusão facilitada, levando a uma acumulação de iões de potássio. Como resultado, o interior da célula torna-se mais positiva no que diz respeito ao exterior, levando à despolarização da membrana da superfície celular.
• Em despolarização, voltagem- ião de cálcio (Ca2 ⁺⁾ que permite que os canais abertos iões de cálcio para se mover para dentro das células por difusão facilitada.
• Um aumento da concentração do ião cálcio intracelular causa a activação de fosfolipase C, que cliva o fosfolípido da membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato em inositol 1,4,5-trisfosfato e diacilglicerol.
• Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) liga-se a proteínas de receptores na membrana plasmática do retículo endoplasmático (ER). Isto permite a libertação de iões Ca2 ⁺ a partir do RE através de canais de IP3-fechado, e ainda aumenta a concentração intracelular de iões de cálcio.
• Quantidades de iões de cálcio significativamente aumentado nas células faz com que a libertação de insulina previamente sintetizado, o qual foi armazenado em secretor vesículas.

Este é o mecanismo primário para a libertação de insulina. Outras substâncias conhecidas para estimular a liberação de insulina incluem o amino ácidos arginina e leucina, liberação de parassimpático acetilcolina (através de fosfolipase C), sulfonilureia, colecistoquinina (CCK, por meio da fosfolipase C), e o derivado gastrointestinally incretinas glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e péptido insulinotrópico (GIP) dependente da glicose.

A libertação de insulina é fortemente inibida pela hormônio do estresse norepinefrina (noradrenalina), a qual conduz ao aumento dos níveis de glicose no sangue durante o stress. Afigura-se que a libertação de catecolaminas pela sistema nervoso simpático tem influências contraditórias sobre a libertação de insulina pelas células beta, porque a libertação de insulina é inibida por α ₂ -adrenérgicos e estimulada por β ₂ -adrenérgicos. O efeito líquido de norepinefrina dos nervos simpáticos e epinefrina a partir de glândulas supra-renais na liberação de insulina é a inibição devido à dominância dos receptores adrenérgicos-α.

Quando o nível de glicose se resume ao valor fisiológico normal, a liberação de insulina a partir das células-β diminui ou pára. Se os níveis de glicose no sangue cair mais baixo do que isso, especialmente a níveis perigosamente baixos, liberação de hormônios hiperglicêmicos (o mais proeminente glucagon a partir das células dos ilhéus de Langerhans alfa) força de libertação de glucose no sangue a partir lojas celulares, principalmente lojas de células hepáticas de glicogénio. Ao aumentar a glicose no sangue, os hormônios hiperglicêmicos evitar ou corrigir a hipoglicemia risco de vida.

Evidência da libertação de insulina de primeira fase prejudicada pode ser visto na teste de glicose tolerância, demonstrada por um nível de glicose no sangue substancialmente elevada aos 30 minutos, uma queda acentuada de 60 minutos, e uma subida constante de volta aos níveis basais nos seguintes pontos de tempo de hora em hora.

Oscilações

A libertação de insulina do pâncreas de oscila com um período de 3-6 minutos.

Mesmo durante a digestão, em geral, uma ou duas horas após uma refeição, a libertação de insulina do pâncreas não é contínua, mas oscila com um período de 3-6 minutos, ao passar de gerar uma concentração de insulina no sangue mais do que cerca de 800 p mol / l para menos de 100 pmol / l. Isto é pensado para evitar regulação negativa de receptores de insulina em células alvo, e para auxiliar o fígado em extrair insulina do sangue. Esta oscilação é importante a considerar quando se administra a medicação de estimulação de insulina, uma vez que é a concentração sanguínea de oscilação da libertação de insulina, o que deve, idealmente, ser alcançado, e não uma alta concentração constante. Isto pode ser conseguido por entrega de insulina ritmicamente para a veia porta ou através O transplante de células dos ilhéus para o fígado. Bombas de insulina futuros esperamos resolver esta característica. (Veja também A insulina pulsátil).

Conteúdo sangue

O diagrama mostra idealizada a flutuação de de açúcar no sangue (vermelho) e a hormona insulina para baixar o açúcar (azul) em seres humanos, durante o decurso de um dia, contendo três refeições. Além disso, o efeito de um açúcar rico em comparação com um refeição rica em amido é destaque.

O teor de insulina no sangue podem ser medidos em unidades internacionais, como uUI / mL ou em concentração molar, tal como pmol / L, em que uma uUI / ml é equivalente a 6,945 pmol / L. Um nível sanguíneo normal entre as refeições é 8-11 uUI / ml (57-79 pmol / L).

A transdução do sinal

Proteínas transportadoras especiais em membranas celulares permitir que a glicose do sangue para entrar na célula. Estes transportadores são, indiretamente, sob o controle de insulina no sangue em certos tipos de células do corpo (por exemplo, células musculares). Os baixos níveis de insulina circulante, ou sua ausência, impedirá a entrada de glucose as células (por exemplo, em diabetes tipo 1). Mais comumente, no entanto, há uma diminuição na sensibilidade das células à insulina (por exemplo, a sensibilidade reduzida à insulina característica da diabetes de tipo 2), resultando em diminuição da absorção de glucose. Em ambos os casos, há 'inanição célula "e a perda de peso, por vezes extrema. Em alguns casos, há um defeito na liberação de insulina pelo pâncreas. De qualquer maneira, o efeito é o mesmo: elevados níveis de glicose no sangue.

A activação de receptores de insulina leva a mecanismos celulares internas que afectam directamente a absorção de glucose através do controlo do número e da operação de moléculas de proteína na membrana da célula que o transporte de glucose para dentro da célula. Os genes que especificam as proteínas que formam o receptor da insulina na membrana celular, foram identificados, e as estruturas do interior, a secção transmembranar, e a secção de membrana extra-receptor foram resolvidos.

Dois tipos de tecidos são mais fortemente influenciado pela insulina, na medida em que a estimulação da captação de glicose está em causa: células musculares ( miócitos) e células de gordura ( adipócitos). Os primeiros são importantes devido ao seu papel central no movimento, respiração, circulação, etc., eo segundo porque eles acumulam excesso de energia alimentar em relação às necessidades futuras. Juntos, eles representam cerca de dois terços de todas as células de um corpo humano típico.

A insulina liga-se à porção extracelular das subunidades alfa do receptor de insulina. Este, por sua vez, provoca uma alteração conformacional no receptor de insulina que activa o domínio quinase residente na porção intracelular das subunidades beta. O domínio da quinase activada autophosphorylates resíduos de tirosina no Terminal C do receptor, bem como os resíduos de tirosina no IRS-1 de proteína.

1. IRS-1 fosforilado, por sua vez, se liga e activa fosfoinositol 3 cinase ( PI3K)
2. PI3K catalisa a reacção PIP2 + ATP → PIP3 + ADP
3. PIP3 activa a proteína quinase B ( PKB)
4. PKB fosforila a glicogénio sintase quinase ( GSK) e, assim, inactiva a GSK
5. A GSK já não pode fosforilar glicogénio sintase ( GS)
6. fosforilada GS faz mais glicogênio
7. PKB também facilita a fusão das vesículas, resultando num aumento em transportadores GLUT4 na membrana plasmática

Após o sinal ter sido produzido, é então necessário terminação de sinalização. Como mencionado abaixo na secção sobre a degradação, a endocitose e degradação do receptor ligado à insulina é o mecanismo principal para acabar de sinalização. Além disso, a sinalização pode ser terminada por desfosforilação dos resíduos de tirosina por tirosina fosfatases. As serina / treonina quinases são também conhecidos para reduzir a atividade da insulina. Finalmente, com a acção da insulina a ser associado com o número de receptores na membrana plasmática, uma diminuição da quantidade dos receptores também leva à cessação de sinalização de insulina.

A estrutura da insulina complexo do receptor de insulina foi determinada usando as técnicas de A cristalografia de raios-X.

Os efeitos fisiológicos

Efeito da insulina sobre a absorção de glicose e metabolismo. A insulina liga-se ao seu receptor (1), que começa muitas cascatas de sinalização (2). Estes incluem a translocação de GLUT-4 para o transportador membrana plasmática e influxo de glucose (3), a síntese de glicogénio (4), glicólise (5) e de triglicéridos (6).

As ações da insulina sobre o metabolismo humano nível global incluem:

• O controlo da ingestão celular de certas substâncias, em especial a glucose no tecido muscular e adiposo (aproximadamente dois terços das células do corpo)
• Aumento da A replicação do ADN e a síntese de proteínas através de controle da absorção de aminoácido
• Modificação da actividade de numerosas enzimas.

As ações da insulina (diretos e indiretos) em células incluem:

• O aumento da síntese de glicogénio - forças de insulina de armazenamento de glicose nas células sob a forma de glicogénio no fígado (e muscular); níveis reduzidos de insulina causa células do fígado para converter glicogénio em glicose e excretar no sangue. Esta é a acção clínica de insulina, que é directamente útil na redução dos níveis de glicose no sangue como na diabetes.
• O aumento da síntese de lipídios - Forças de insulina células de gordura para tomar sangue lipídios, que são convertidos em triglicerídeos; falta de insulina causa a inversa.
• Aumento esterificação de ácidos gordos - forças do tecido adiposo para fazer gorduras (triglicéridos), ou seja, a partir de ésteres de ácidos gordos; falta de insulina causa a inversa.
• Diminuição proteólise - diminuir a degradação de proteínas
• Diminuição redução de forças na conversão de lojas de lipídios das células de gordura em ácidos graxos no sangue - lipólise; falta de insulina causa a inversa.
• Diminuição gluconeogénese - diminui a produção de glicose a partir de substratos nonsugar, principalmente no fígado (a grande maioria da insulina endógena de chegar ao fígado nunca deixa o fígado); falta de insulina provoca a produção de glicose a partir de substratos variados no fígado e em outros lugares.
• Diminuição autofagia - diminuição do nível de degradação de organelas danificadas. Níveis pós-prandial inibir a autofagia completamente.
• O aumento da captação de aminoácidos - células forças para absorver circulando aminoácidos; falta de insulina inibe a absorção.
• Aumento da captação de potássio - células forças para absorver potássio sérico; falta de insulina inibe a absorção. Aumento da insulina na absorção de potássio celular reduz os níveis de potássio no sangue. Isto ocorre possivelmente através de translocação induzida por insulina do Na + / K + ATPase na superfície das células do músculo esquelético.
• Tônus muscular arterial - As forças de músculo da parede arterial para relaxar, aumentando o fluxo sanguíneo, especialmente em microarteries; falta de insulina reduz o fluxo, permitindo que estes músculos se contraiam.
• Aumento da secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago
• Diminuição da excreção renal de sódio.

A insulina também influencia outras funções corporais, tais como e complacência vascular cognição. Uma vez que a insulina entra no cérebro humano, que melhora a aprendizagem e memória e beneficia memória verbal em particular. Melhorar cérebro sinalização de insulina por meio de administração intranasal de insulina também melhora a resposta termorreguladora aguda e glicoreguladores à ingestão de alimentos, o que sugere que a insulina nervoso central contribui para o controlo de energia de todo o organismo homeostasia em seres humanos.

Degradação

Uma vez que uma molécula de insulina tem encaixado sobre o receptor e efectuada a sua acção, pode ser libertado de volta para o ambiente extracelular, ou pode ser degradado pela célula. Os dois locais principais para a clearance de insulina são o fígado e o rim. O fígado limpa mais insulina durante o trânsito de primeira passagem, ao passo que o rim limpa a maior parte da insulina na circulação sistémica. Degradação envolve normalmente endocitose do complexo receptor de insulina, seguido pela acção de insulina de degradação enzimática. Uma molécula de insulina produzida endogenamente pelas células beta pancreáticas é estimada para ser degradada dentro de cerca de uma hora após o seu lançamento inicial em circulação (insulina meia-vida ~ 4-6 minutos).

Hipoglicemia

Embora outras células pode usar outros combustíveis (mais proeminente ácidos graxos), os neurónios dependam do glicose como uma fonte de energia na nonstarving humano. Eles não necessitam de insulina para absorver a glicose, ao contrário do músculo e tecido adiposo, e eles têm muito pequenas as reservas internas de glicogénio. O glicogénio armazenado em células do fígado (ao contrário de glicogénio armazenado em células musculares) podem ser convertidos em glicose, e libertado para o sangue, quando a glucose a partir de digestão é baixa ou ausente, e o esqueleto de glicerol em triglicéridos também pode ser utilizado para produzir glicose no sangue.

Suficiente falta de glicose e escassez destas fontes de glicose pode se manifestar de forma dramática no prejudicada funcionamento do sistema nervoso central: tontura, problemas de fala, e até mesmo perda de consciência. Baixo nível de glicose no sangue é conhecido como hipoglicemia ou, em casos que produzem inconsciência, "coma hipoglicêmico" (às vezes chamado de "choque de insulina" a partir do agente causador mais comum). Causas endógenas de excesso de insulina (tais como um insulinoma) são muito raros, ea maioria esmagadora de insulina induzida por excesso de casos de hipoglicemia são iatrogênica e geralmente acidental. Poucos casos de homicídio, tentativa de homicídio, ou suicídio usando overdoses de insulina têm sido relatados, mas a maioria dos choques de insulina parece ser devido a erros na dosagem de insulina (por exemplo, 20 unidades, em vez de dois) ou outros fatores inesperados (não comer como tanto quanto o previsto, ou exercido mais do que o esperado, ou cinética imprevisíveis do injectados subcutaneamente própria insulina).

Possíveis causas de hipoglicemia incluem:

• Insulina externa (por via subcutânea geralmente injetada)
• Agentes hipoglicémicos orais (por exemplo, qualquer uma das sulfonilureias, ou medicamentos semelhantes, que aumentam a libertação de insulina a partir de células-β em resposta a um nivel de glucose no sangue determinado)
• A ingestão de substitutos do açúcar de baixo carboidrato em pessoas sem diabetes ou com diabetes tipo 2. Estudos em animais mostram estes podem desencadear a liberação de insulina, embora em quantidades muito menores do que o açúcar, de acordo com um relatório na revista Discover, agosto de 2004, p 18. (Isso nunca pode ser uma causa de hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 1, uma vez que existe nenhuma produção endógena de insulina para estimular a).

As doenças e síndromes

Existem várias condições em que a perturbação patológica à insulina é:

• Diabetes mellitus - termo geral que se refere a todos os estados caracterizada por hiperglicemia
  • Tipo 1 - destruição auto-imune mediada por células-β produtoras de insulina no pâncreas, resultando em deficiência absoluta de insulina
  • Tipo 2 - síndrome multifatorial, com influência combinada de suscetibilidade genética e influência de fatores ambientais, o ser mais conhecido obesidade, idade e inatividade física, resultando em resistência à insulina em células requerem insulina para absorção de glucose. Esta forma de diabetes é fortemente herdada.
  • Outros tipos de tolerância à glicose diminuída (ver a Diabetes )
• Insulinoma - um tumor de células-β pancreáticas produtoras de insulina ou em excesso hipoglicemia reactiva.
• A síndrome metabólica - uma condição mal compreendida primeira chamada Síndrome de X por Gerald Reaven, Síndrome de Reaven após Reaven, CHAOS na Austrália (a partir dos sinais que parecem viajar juntos). Neste momento, não está claro se esses sinais têm uma única causa, tratável, ou são o resultado de mudanças no corpo que levam ao diabetes tipo 2. É caracterizada por aumento da pressão arterial, dislipidemia (distúrbios em formas de colesterol no sangue e outros lípidos no sangue), e aumento da circunferência da cintura (pelo menos em populações em grande parte do mundo desenvolvido). A causa subjacente de base pode ser a resistência à insulina que precede a diabetes do tipo 2, que é uma capacidade diminuída para a resposta da insulina em alguns tecidos (por exemplo, músculo, tecido adiposo). É comum que morbidades, tais como essencial hipertensão , obesidade, diabetes do tipo 2, e doença cardiovascular (DCV) desenvolver.
• Síndrome dos ovários policísticos - uma síndrome complexa em mulheres na idade reprodutiva onde anovulação e excesso de androgénio são vulgarmente apresentado como hirsutismo. Em muitos casos de SOP, a resistência à insulina está presente.

Como um medicamento

Frasco de insulina

Biossintética insulina "humana" agora é fabricado para uso clínico difundido usando tecnologia de ADN recombinante. Mais recentemente, os investigadores tiveram êxito na introdução do gene da insulina humana em plantas e na produção de insulina em si, ser específico de cártamo . Esta técnica é antecipada para reduzir os custos de produção.

Várias dessas versões ligeiramente modificadas de insulina humana, apesar de terem um efeito clínico sobre os níveis de glicose no sangue, como se fossem cópias exatas, foram projetados para ter a absorção ou a duração das características de ação um pouco diferente. Eles são geralmente referidos como "análogos da insulina". Por exemplo, a uma primeira disposição, Humalog (insulina lispro), não apresentam um efeito de absorção retardada encontrado em insulina regular, e começa a ter um efeito em tão pouco como 15 minutos. Outros análogos de ação rápida são NovoRapid e Apidra, com perfis semelhantes. Todos são rapidamente absorvidos devido a uma mutação na sequência que impede que o análogo da insulina de formar dímeros e hexâmeros. Em vez disso, a molécula de insulina é um monómero, o qual é mais rapidamente absorvida. Usá-lo, portanto, não requer o planejamento necessário para outras insulinas que começam a ter efeito muito mais tarde (até várias horas) após a administração. Outro tipo é a insulina de liberação prolongada; O primeiro destes era Lantus (insulina glargina). Estes têm um efeito constante durante todo o tempo que eles estão ativos, sem o pico e cair fora de efeito em outras insulinas; Tipicamente, eles continuam a ter um efeito de insulina durante um período prolongado de 18 a 24 horas. Da mesma forma, um outro análogo de insulina prolongada ( Levemir) baseia-se numa abordagem de acilação de ácido gordo. Uma molécula de ácido myristyric está ligado a este análogo, que por sua vez associa a molécula de insulina para a albumina do soro abundante, o qual por sua vez, estende-se o efeito e reduz o risco de hipoglicemia. Ambos os análogos prolongadas precisa ser tomada apenas uma vez por dia, e são muito utilizados no mercado de diabetes tipo 1 como a insulina basal.Uma combinação de uma acção rápida e uma insulina prolongada também está disponível para os pacientes, tornando mais provável para eles para conseguir um perfil de insulina que imita a dos body's própria liberação de insulina.

A insulina é normalmente tomada como subcutâneo injecções de uso único seringas com agulhas, através de um bomba de insulina, ou por uso repetido canetas de insulina com agulhas.

Ao contrário de muitos medicamentos, a insulina não pode actualmente ser tomado por via oral porque, como quase todas as outras proteínas introduzidos no tracto gastrointestinal, é reduzida a fragmentos (mesmo componentes de um único aminoácido), após o que toda a actividade se perde. Tem havido alguma pesquisa em formas de proteger a insulina a partir do tracto digestivo, de modo que ele pode ser administrado por via oral ou sublingual. Embora experimental, várias empresas têm agora várias formulações em ensaios clínicos humanos.

História

Descoberta

Em 1869, Paul Langerhans, um estudante de medicina em Berlin , estava estudando a estrutura dos pâncreas sob um microscópio quando identificou alguns tufos de tecido previamente despercebidos espalhados por todo o volume do pâncreas. A função dos "pequenos montes de células", mais tarde conhecidas como as ilhotas de Langerhans , era desconhecida, mas Edouard Laguesse mais tarde sugeriu que eles podem produzir secreções que desempenham um papel regulador na digestão. Filho Paul Langerhans, Archibald, também ajudou a entender esse papel regulador. O termo "insulina" se origina de insula , a palavra latina para ilhota / ilha.

Em 1889, o polaco-alemã médico Oscar Minkowski em colaboração com Joseph von Mering, removeu o pâncreas de um cão saudável para testar o seu papel assumido na digestão. Vários dias após o pâncreas do cão foi removido, os detentores de animais de Minkowski percebeu um enxame de moscas se alimentam da urina do cão. Em ensaios de urina, que descobriu que não havia açúcar na urina do cão, que cria pela primeira vez uma relação entre o pâncreas e diabetes. Em 1901, outro grande passo foi dado por Eugene Opie, quando ele estabeleceu claramente a ligação entre as ilhotas de Langerhans e diabetes: "Diabetes mellitus é causada pela destruição das ilhotas de Langerhans e ocorre apenas quando estes corpos são em parte... ou totalmente destruídos. " Antes de seu trabalho, a ligação entre o pâncreas ea diabetes foi claro, mas não é o papel específico das ilhotas.

A estrutura da insulina. O lado esquerdo é um modelo de preenchimento de espaço do monómero de insulina, que se acredita ser biologicamente activo. Carbono é verde, hidrogénio branco, oxigénio vermelho, e azoto azul. No lado direito é um diagrama de fitas do hexâmero de insulina, que se acredita ser a forma armazenada. Uma unidade de monômero é destaque com a cadeia A no azul ea cadeia B em ciano. Amarelo denota pontes dissulfeto, magenta e esferas são íons de zinco.

Durante as próximas duas décadas, foram feitas várias tentativas para isolar o que fosse produzido as ilhotas como um tratamento potencial. Em 1906, George Ludwig Zuelzer foi cães tratam parcialmente bem sucedidos com extrato pancreático, mas foi incapaz de continuar seu trabalho. Entre 1911 e 1912, EL Scott da Universidade de Chicago usou extratos pancreáticos aquosos e notou "uma ligeira diminuição da glicosúria", mas foi incapaz de convencer seu diretor do valor do seu trabalho; foi encerrado. Israel Kleiner demonstrou efeitos similares na Universidade Rockefeller, em 1915, mas seu trabalho foi interrompido pela Primeira Guerra Mundial , e ele não voltar a ele.

Em 1916 Nicolae Paulescu, uma professora romena de fisiologia da Universidade de Medicina e Farmácia em Bucareste, desenvolveu uma solução aquosa extrato pancreático que, quando injetado em um diabético cão, teve um efeito normalizador sobre níveis de açúcar no sangue. Ele teve que interromper seus experimentos por causa da Primeira Guerra Mundial , e em 1921 ele escreveu quatro artigos sobre o seu trabalho realizado em Bucareste e seus testes em um cão diabético. Mais tarde naquele ano, ele publicou "A investigação sobre o papel do pâncreas em Alimentos Assimilação ".

Extracção e purificação

Na primavera de 1921, Banting viajou para Toronto para explicar a sua idéia para JJR Macleod, que era professor de Fisiologia da Universidade de Toronto, e pediu Macleod se ele poderia usar seu espaço de laboratório para testar a idéia. Macleod era inicialmente cético, mas finalmente concordou em deixar Banting usar o seu espaço de laboratório, enquanto ele estava em férias para o verão. Ele também forneceu Banting com dez cães em que para experimentar, e dois estudantes de medicina, Charles Best Clark e Noble, para usar como assistentes de laboratório, antes de sair para a Escócia. Desde Banting necessário apenas um assistente de laboratório, o Best and Noble jogou uma moeda para ver o que iria ajudar Banting para a primeira metade do verão. Melhor ganhou o sorteio, e tomou o primeiro turno como assistente de Banting. Perda do sorteio podem provaram infeliz para Noble, dado que Banting decidiu manter Melhor para o verão inteiro e, eventualmente compartilhado metade de seu dinheiro do Prêmio Nobel e uma grande parte do crédito pela descoberta da insulina com o vencedor do sorteio . Teve Noble ganhou o lance, sua carreira poderia ter tomado um caminho diferente. O método de Banting era amarrar uma ligadura em torno do ducto pancreático; quando examinadas várias semanas mais tarde, as células pancreáticas digestivas tinha morrido e foi absorvida pelo sistema imunológico, deixando milhares de ilhotas. Eles, então, isolou um extrato destas ilhotas, produzindo o que eles chamavam de "isletin" (o que hoje conhecemos como a insulina), e testou este extracto sobre os cães a partir 27 de julho Banting e Best foram então capazes de manter um cão pancreatectomizado chamado Marjorie vivo para o resto do verão, injectando-a com o extracto em bruto que tinham preparado. A remoção do pâncreas em animais de teste em essência imita diabetes, conduzindo a níveis elevados de glicose no sangue. Marjorie foi capaz de se manter vivo porque os extratos, contendo isletin, foram capazes de diminuir seus níveis de glicose no sangue.

Banting e Best apresentaram os seus resultados para Macleod em seu retorno a Toronto, no outono de 1921, mas Macleod apontou falhas com o projeto experimental, e sugeriu que os experimentos ser repetido com mais cães e melhor equipamento. Ele, então, fornecido Banting e Best com um laboratório melhor, e começou a pagar Banting um salário de seus subsídios à investigação. Várias semanas depois, a segunda rodada de experiências também foi um sucesso; e Macleod ajudou na publicação dos resultados em novembro daquele ano. No entanto, eles precisavam de seis semanas para extrair o isletin, o que obrigou atrasos consideráveis. Banting sugeriu que tentassem usar pâncreas de vitela fetal, que ainda não tinha desenvolvido glândulas digestivas; ele ficou aliviado ao encontrar esse método funcionou bem. Com o problema de abastecimento resolvido, o próximo grande esforço foi para purificar o extrato. Em dezembro de 1921, Macleod convidou o bioquímico James Collip para ajudar com esta tarefa, e, dentro de um mês, a equipe sentiu pronto para um teste clínico.

Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, um diabético de 14 anos de idade, que estava morrendo no Hospital Geral de Toronto, recebeu a primeira injeção de insulina. No entanto, o extrato estava tão impuro, Thompson sofreu uma severa reação alérgica, e injeções adicionais foram cancelados. Ao longo dos 12 dias seguintes, trabalhou Collip dia e noite para melhorar o extracto boi-pâncreas, e uma segunda dose foi injectada em 23 de janeiro Isto foi completamente bem sucedida, não só em não ter efeitos colaterais óbvios, mas também para eliminar completamente os glicosúria sinal de diabetes. O primeiro paciente americano foi Elizabeth Hughes Gossett, a filha do governador de Nova York. O primeiro paciente tratado em os EUA foi futuro artista xilogravura James D. Havens; Dr. John Ralston Williams importados insulina de Toronto a Rochester, Nova York, para tratar Havens.

Crianças que morrem de cetoacidose diabética foram mantidos em grandes enfermarias, muitas vezes com 50 ou mais pacientes em uma enfermaria, principalmente em coma. Membros da família de luto eram frequentemente no atendimento, aguardando a morte (até então, inevitável).

Em um dos momentos mais dramáticos da medicina, Banting, Best, e Collip passou de cama em cama, injetando uma ala inteira com o novo extrato purificado. Antes de terem alcançado o último filho moribundo, os primeiros estavam a despertar do coma, a exclamações alegres de suas famílias.

Banting e Best nunca funcionou bem com Collip, considerá-lo como algo de um intruso, e Collip deixou o projeto logo em seguida.

Ao longo da primavera de 1922, o Best conseguiu melhorar suas técnicas para o ponto onde grandes quantidades de insulina pode ser extraída sob demanda, mas a preparação permaneceu impuro. A empresa farmacêutica Eli Lilly and Company tinha oferecido assistência não muito tempo depois das primeiras publicações em 1921, e tomaram Lilly sobre a oferta em abril. Em novembro, a Lilly feito um grande avanço e foi capaz de produzir grandes quantidades de insulina altamente refinado. A insulina foi colocada à venda logo depois.

Síntese

Purificada insulina animal sourced foi o único tipo de insulina disponível para os diabéticos até avanços genéticos ocorreu mais tarde com a investigação médica. A estrutura de aminoácidos da insulina foi caracterizado no início da década de 1950 por Frederick Sanger , ea primeira insulina sintética foi produzido simultaneamente nos laboratórios de Panayotis Katsoyannis na Universidade de Pittsburgh e Helmut Zahn na RWTH Aachen University, no início da década de 1960.

A primeira geneticamente modificada, a insulina sintética "humano" foi produzida em um laboratório em 1977 por Arthur Riggs, PhD, Keiichi Itakura, PhD, e Herbert Boyer usando E. coli. parceria com a Genentech, fundada por Swanson, Boyer e Eli Lilly and Company passou em 1982 para vender o primeiro disponível comercialmente insulina humana biossintética sob a marca Humulin. A grande maioria de insulina usado atualmente em todo o mundo é agora biossintética recombinante de insulina "humana" ou seus análogos.

De insulina recombinante é produzida quer em levedura (geralmente Saccharomyces cerevisiae ) ou E. coli . Em levedura, a insulina pode ser manipulado como uma proteína de cadeia simples com uma endoprotease KexII (um homólogo de levedura / PCI PCII) local que separa a cadeia A da insulina a partir de uma cadeia C-terminal truncado B da insulina. A cauda C-terminal é então sintetizado quimicamente enxertados em insulina por proteólise reversa, utilizando o protease tripsina de baixo custo; tipicamente a lisina na cauda C-terminal é protegido com um grupo de protecção química para evitar a proteólise. A facilidade de síntese modular ea relativa segurança de modificações na medida em que região responde por análogos de insulina comuns com modificações c-terminal (por exemplo lispro, aspart, glulisine). A síntese Genentech e síntese química completamente como a que por Bruce Merrifield não são preferidos porque a eficiência de recombinação das duas correntes de insulina é baixa, principalmente devido à competição com a precipitação da cadeia B da insulina.

Prêmios Nobel

Frederick Banting acompanhado por Charles Best no cargo de 1924

O Comitê do Prêmio Nobel em 1923 creditou a extração prática da insulina a uma equipe da Universidade de Toronto e agraciado com o Prêmio Nobel de dois homens: Frederick Banting e JJR Macleod. Eles foram agraciados com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1923 pela descoberta da insulina. Banting, insultado que Best não fora mencionado, dividiu seu prêmio com ele, e Macleod imediatamente compartilhada com seu James Collip. A patente da insulina foi vendida para a Universidade de Toronto para um meio dólar.

O estrutura primária da insulina foi determinada pelo biólogo britânico Frederick Sanger . Foi a primeira proteína de ter a sua sequência determinada. Ele foi premiado com o 1958 Prêmio Nobel de Química por este trabalho.

Em 1969, após décadas de trabalho, Dorothy Hodgkin determinou a conformação espacial da molécula, a chamada estrutura terciária, por meio de estudos de difracção de raios-X. Ela havia sido agraciada com o Prêmio Nobel de Química em 1964 para o desenvolvimento da cristalografia.

Rosalyn Sussman Rosalyn recebeu o Prêmio Nobel 1977 de Medicina para o desenvolvimento doradioimunoensaio de insulina.

George Minot, co-ganhador do Prêmio Nobel 1934 para o desenvolvimento do primeiro tratamento eficaz para aanemia perniciosa, tinhadiabetes mellitus. Dr. William Castle observou que a descoberta da insulina 1921, chegando a tempo de manter Minot vivo, era, portanto, também responsável pela a descoberta de uma cura para aanemia perniciosa.

Prêmio Nobel da controvérsia

Nicolae Paulescu

O trabalho publicado por Banting, melhor, Collip e Macleod representada a preparação do extracto purificado de insulina adequados para utilização em pacientes humanos. Embora Paulescu descobriu os princípios do tratamento seu extrato salino não poderia ser utilizado em seres humanos, e ele não foi mencionado no Prêmio Nobel 1923. Professor Ian Murray foi particularmente ativo no trabalho para corrigir "o erro histórico" contra Nicolae Paulescu. Murray era um professor de fisiologia da Anderson College of Medicine, em Glasgow , na Escócia , o chefe do departamento de Doenças Metabólicas em um hospital de Glasgow, vice-presidente de liderança da Associação Britânica de Diabetes, e um membro fundador da Federação Internacional de Diabetes . Murray escreveu:

"reconhecimento insuficiente tem sido dada para Paulesco, o distintoRoumaniancientista, que no momento em que a equipe de Toronto estavam começando suas pesquisas já tinha conseguido extrair o hormônio antidiabético do pâncreas e provar a sua eficácia na redução da hiperglicemia em cães diabéticos."

Em uma recente comunicação privada ProfessorTiselius, diretor do Instituto Nobel, expressou sua opinião pessoal de queNicolae Paulescu era igualmente merecedor do prêmio em 1923.