Homocystynuria

Z Wikipedii

	Zaburzenia przemian aminokwasów zawierających siarkę
()
ICD-10:	E72.1
E72.1.0 {{{X.0}}}
E72.1.1 {{{X.1}}}
E72.1.2 {{{X.2}}}
E72.1.3 {{{X.3}}}
E72.1.4 {{{X.4}}}
E72.1.5 {{{X.5}}}
E72.1.6 {{{X.6}}}
E72.1.7 {{{X.7}}}
E72.1.8 {{{X.8}}}
E72.1.9 {{{X.9}}}

Zwichnięte soczewki u pacjentów z homocystynurią

Homocystynuria (ang. homocystinuria) – heterogenna etiologicznie, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Homocystynuria charakteryzuje się podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy i w moczu. Najczęstszą postacią schorzenia jest homocystynuria spowodowana niedoborem i niską aktywnością enzymu syntazy β-cystationionowej (ang. cystathionine beta synthase deficiency), który katalizuje reakcję przekształcenia homocysteiny do cysteiny poprzez cystationinę. Reakcja katalizowana przez syntazę β-cystationionową wymaga udziału pirydoksyny (witaminy B₆), dlatego w części przypadków homocystynurii obserwuje się poprawę po suplementacji pirydoksyny. Znanych jest dodatkowo przynajmniej siedem innych, znacznie rzadszych chorób genetycznych powodujących podobny blok metaboliczny; aby odróżnić niedobór CBS od tych rzadszych przyczyn używa się terminu klasycznej homocystynurii albo homocystynurii z powodu niedoboru syntazy β-cystationionowej. Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, obydwa allele genu CBS muszą być zmutowane, aby homocystynuria ujawniła się klinicznie. Heterozygotyczni nosiciele mutacji w jednym allelu genu CBS nie chorują. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z homocystynurią wynosi 25%.

Odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia i jego dożywotnie kontynuowanie pozwala na prawidłowy rozwój umysłowy chorych i uniknięcie obniżających jakość życia powikłań.

[edytuj] Historia

Pierwszy przypadek homocystynurii został opisany w 1962 przez Carsona i Neilla w Belfaście, w Irlandii Północnej^[1]. Początkowo pacjent w wieku 7 lat został zdiagnozowany jako nietypowy przypadek zespołu Marfana z zajęciem nerek^[2]. W wieku 6 lat rozwinęło się u niego ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, a rok później nadciśnienie. Inne objawy tego pacjenta obejmowały: opóźnienie umysłowe, jasne włosy, bladość skóry, "flushing" (napadowe zaczerwienienie policzków), arachnodaktylię, dolichostenomelię, stopę wydrążoną, wysoko wysklepione podniebienie i obustronne podwichnięcie soczewek. Gdy pacjent miał 10 lat, badanie moczu wykazało duże ilości homocysteiny. Lewe oko chłopca musiało zostać enukleowane z powodu zakażenia gronkowcowego po epizodzie ostrej jaskry. Soczewka prawego oka przemieściła się do przedniej komory i również musiała zostać usunięta^[3].

W tym samym czasie, niezależnie od lekarzy z Belfastu, chorobę opisali Gerritsen, Vaughn i Waisman w Madison, Wisconsin^[4]. W 1964 wykazano, że przyczyną homocystynurii jest deficyt syntazy β-cystationionowej^[5]. W 1968 Ratnoff wyjaśnił prozakrzepowe działanie L-homocysteiny^[6].

[edytuj] Etiologia i patofizjologia

[edytuj] Metabolizm homocysteiny

Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny.

[edytuj] Patofizjologia

Główną przyczyną zwiększonego wydalania z moczem L-homocysteiny i L-homocystyny powstającej z L-homocysteiny jest niedobór i zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej (EC 4.2.1.22). Białko enzymu jest homotetramerem zawierającym jedną grupę hemową i po jednej cząsteczce 5’-fosforanu pirydoksalu na każdą podjednostkę^[7][8]. Gen koduje jedną podjednostkę enzymu o masie cząsteczkowej 63 kD.

Blok metaboliczny powoduje gromadzenie się w osoczu L-homocysteiny i niedobór endogennej L-cysteiny. Homocysteina (Hcy albo HcyH) jest tiolem i reaguje z innymi tiolami tworząc dwusiarczki, które są oznaczane w standardowych testach wykrywających homocysteinę. Należą do nich m.in. homocystyna (Hcy-Hcy) i mieszany dwusiarczek homocysteina-cysteina (Hcy-Cys). Oznacza się też całkowitą homocysteinę (tHcy), odzwierciedlającą także reszty homocysteinowe przyłączone do białek^[9].

Obniżona aktywność enzymu dotyczy wszystkich tkanek: wątroby, fibroblastów skóry, limfocytów. Gromadząca się homocysteina powoduje uszkodzenie włókien kolagenowych i elastynowych, przypuszczalnie homocysteina przyłącza się do reszt lizynylowych białek powodując tworzenie mostków tiazynowych^[10].

L/D-Homocysteina jest inhibitorem tyrozynazy^[11], odpowiadającej za produkcję barwnika włosów i skóry. Zwiększone ilości metabolitów metioniny wywierają toksyczne działanie na układ nerwowy; badanie neurohistopatologiczne u zmarłych pacjentów wykazało ogniska martwicy i gliozy.

[edytuj] Genetyka

Białko enzymu kodowane jest przez gen CBS w locus 21q22.3. Gen CBS zawiera 23 eksony; jego długość wynosi 25-30 kpz, w zależności od komórki powstają tkankowo specyficzne izoformy mRNA różniące się długością od 2,5 do 3,5 kpz^[12]. Do tej pory opisano przynajmniej 130 mutacji CBS^[13].

Większość mutacji w genie CBS to mutacje missens, w większości zachodzące de novo. Znane są cztery mutacje nonsens, a większość pozostałych to delecje, insercje i mutacje miejsca splicingowego. Około połowa wszystkich mutacji punktowych o charakterze substytucji powstaje wskutek deaminacji metylocytozyny w parach nukleotydów wysp CpG^[7]. Zidentyfikowano do tej pory 71 mutacji missens u pacjentów z deficytem syntazy β-cystationinowej. Wszystkie powodują znaczące obniżenie aktywności enzymu^[7]. Blisko 1/4 z nich znajduje się w ewolucyjnie konserwatywnym fragmencie białka kodowanym przez ekson 3. Dwie najczęstsze mutacje, p.I278T i p.G307S, dotyczą eksonu 8. Mutacja p.I278T jest "panetniczna"; odpowiada za około 25% wszystkich alleli genu u pacjentów z homocystynurią, u 29% chorych w Wielkiej Brytanii i 18% w USA^[14]. W niektórych obszarach jest jeszcze częstsza, np. w Holandii jej częstość jest bliska 50%^[15].

Badania przesiewowe noworodków w Danii wykazały, że 1,4% populacji jest heterozygotycznych względem allelu p.I278T , co sugerowałoby faktyczną częstość homozygot w tamtejszej populacji na około 1:20 000, a nie przyjęte 1:335 000^[16].

Mutacja G307S jest najczęstszą przyczyną homocystynurii w Irlandii (około 71% zmutowanych alleli)^[17]. Była też często stwierdzana u amerykańskich pacjentów o "celtyckim" pochodzeniu, czyli mających irlandzkich, szkockich, angielskich, francuskich lub portugalskich przodków. Mutacje G307S były rzadko wykrywane u pacjentów we Włoszech, Niemczech, Holandii i w Czechach.

Trzecia najczęstsza mutacja to mutacja miejsca splicingowego w intronie 11, 1224-2 A>C (IVS 11-2 A>C), powodująca ominięcie przy translacji całego eksonu 12. Była wykrywana u około 20% pacjentów z homocystynurią niemieckiego i tureckiego pochodzenia^[18], ale nie wykazano jej jak dotąd u chorych we Włoszech i Holandii. Mutacja IVS 11-2 A>C jest obok mutacji I278T najczęstszą u Czechów i Słowaków^[19][20].

Jak dotąd najwyższa chorobowość klasycznej homocystynurii została odnotowana w Katarze. Stwierdzona u tamtejszego plemienia K. i plemienia M. mutacja c.1006C>T (p.R336C) dotyczy hipermutagennego obszaru wysp CpG. Efekt założyciela i często bliskie pokrewieństwo wchodzących w związki osób z jednego, mało licznego plemienia, doprowadziły w tej populacji do zwiększenia częstości homocystynurii do poziomu 1:3 000, najwyższego na świecie^[21].

W badaniu na populacji polskiej wykazano sześć różnych mutacji genu CBS, w tym cztery opisane już mutacje (c.1224-2A>C, c.684C>A, c.833T>C, c.442G>A) i dwie nieznane wcześniej (c.429C>G i c.1039+1G>T)^[22].

[edytuj] Inne przyczyny homocystynurii

Szlaki metaboliczne, których zaburzenie również może prowadzić do homocystynurii. 1) Niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III 2) niedobór N-metylotransferazy glicynowej (MAT I-III) 3) niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteiny 4) niedobory enzymów metabolizmu kobalaminy 5) zaburzenia metabolizmu metylenotetrahydrofolianu (metyleno-THF)^[12].

Poza mutacją w genie CBS, znanych jest szereg innych przyczyn mogących prowadzić do gromadzenia się homocysteiny w osoczu i zwiększonego wydalania homocystyny. Grupa rzadkich, uwarunkowanych genetycznie chorób metabolicznych zaburzających przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu określana jest łącznie jako zaburzenia remetylacji. Ich rozpoznanie w badaniu przesiewowym noworodków jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ metody przesiewowe opierają się na pomiarze poziomu metioniny w osoczu, a w tych schorzeniach jest on obniżony. Przebiegają za to z hiperhomocysteinemią i hiperhomocystynemią^[12]. Należą tu:

• Kwasica metylomalonowa z homocystynurią typu cblC (OMIM#277400) spowodowana mutacją w genie MMACHC w locus 1p34.1 kodującym białko zaangażowane w metabolizm kobalaminy (witaminy B₁₂)^[32]; jest najczęstszą chorobą metaboliczną dotyczącą przemian kobalaminy, do tej pory opisano około 250 przypadków. U pacjentów z kwasicą metylomalonową z homocystynurią typu cblC stwierdza się homocysteinemię, kwasicę metylomalonową, cystationinemię i obniżenie stężenia metioniny w osoczu^[33]. W obrazie choroby obok opóźnienia umysłowego stwierdza się nieprawidłowości hematologiczne, neurologiczne, oftalmologiczne i dermatologiczne;
• Homocystynuria spowodowana niedoborem reduktazy N(5,10)-metylenotetrahydrofolianu (OMIM*607093) wywołanym mutacjami/ polimorfizmami w genie MTHFR^[34];
• Zespół Imerslund-Gräsbecka (OMIM#261100) spowodowany mutacją w genie receptora dla czynnika wewnętrznego (CUBN albo AMN);
• Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana niedoborem reduktazy syntazy metioninowej (OMIM#236270) związana z mutacjami w genie MTRR^[35];
• Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana defektem metabolizmu kobalaminy, typ cblG (OMIM#250940) związana z mutacjami w genie MTR kodującym syntazę metioninową (metylotransferazę homocysteinową)^[36][37];
• Kwasica metylomalonowa z homocystynurią, typ cblD (OMIM%277410 ) spowodowana mutacjami w genie mutazy metylomalonylo-CoA, enzymu zaangażowanego w metabolizm kobalaminy^[38];
• Niedobór transkobalaminy-II (OMIM#275350) spowodowany mutacjami genu TC2 kodującego kobalaminę^[39].

Ponadto, w interpretacji wyników badań przesiewowych, należy uwzględnić stany hipermetioninemii. Zaburzenia transmetylacji metioniny przebiegają z podwyższeniem poziomu metioniny w osoczu, natomiast homocysteina jest w normie lub nieznacznie podwyższona, a homocystyna nieoznaczalna. Należą tu:

• niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III (OMIM#250850 )^[40]
• niedobór N-metylotransferazy glicynowej (GNMT) (OMIM#606664 )^[41]
• niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteinowej (OMIM+180960 )^[42].

Wtórna hipermetioninemia może być ponadto obserwowana w tyrozynemii typu I^[43], galaktozemii^[12] i przy diecie bogatobiałkowej^[44] lub wzbogaconej w metioninę^[45].

[edytuj] Epidemiologia

Niedobór syntazy β-cystationinowej jest rzadką chorobą. Częstość schorzenia na całym świecie szacuje się na 1:335 000^[16]. W Irlandii jest ona wyższa i w oparciu o badania przesiewowe noworodków i dane kliniczne jest szacowana na około 1:65 000^[46]; w Niemczech częstość niedoboru CBS wynosi 1:17 800^[47], w Norwegii 1:6 400^[48]. Dość częsta jest w Katarze i występuje tam z częstotliwością nawet 1:3 000^[21]. W Europie niedobór CBS jest wyjątkowo rzadki w populacji fińskiej^[49]. Homocystynuria jest też bardzo rzadka u Japończyków: szacuje się, że występuje tam z częstością 1:900 000^[50].

W ośrodkach opiekujących się osobami upośledzonymi umysłowo częstość homocystynurii wynosi od 1:300 do 1:4 500. W grupie pacjentów z nieurazową dyslokacją soczewki homocystynuria występuje z częstością 1:20^[51].

[edytuj] Objawy i przebieg

Homocystynuria jest chorobą wielonarządową, powodującą zmiany patologiczne w tkance łącznej, mięśniowej, w ośrodkowym układzie nerwowym i narządzie wzroku. W późniejszym wieku najpoważniejszym objawem choroby są incydenty naczyniowe spowodowane zakrzepicą, będące pierwszą przyczyną śmierci pacjentów z niedoborem CBS^[52]. Poniżej wymienione są objawy opisywane u pacjentów z homocystynurią spowodowaną niedoborem CBS.

[edytuj] Objawy oczne

• podwichnięcie soczewki (ectopia lentis) jest niemal stałą cechą choroby u pacjentów powyżej 10. roku życia; występuje u 70% pacjentów młodszych niż 10 lat i u około 85% wszystkich chorych. Średnia wieku wystąpienia dyslokacji soczewki u nieleczonych pacjentów to 8 lat^[53]. Występuje zazwyczaj wcześniej u chorych nieodpowiadających na leczenie niż u odpowiadających na leczenie pirydoksyną^[54]. Bardzo rzadko obserwowano podwichnięcie soczewki w niemowlęctwie^[55]. Powikłaniami dyslokacji soczewki są zez (24%), zaćma (21%), ostra jaskra (19%), odwarstwienie siatkówki (15%) i jednooczna ślepota (18%)
• znaczna krótkowzroczność (<5 D)
• inne nieprawidłowości soczewki, np. spherophakia (50%)
• zanik nerwu wzrokowego (mniej często^[56])

[edytuj] Nieprawidłowości układu ruchu

• "marfanoidalny" typ budowy ciała
• wysoki wzrost
• długie kończyny (dolichostenomelia) i palce (arachnodaktylia)
• dwuwklęsłe kręgi (powikłanie osteoporozy)
• skolioza (jako powikłanie osteoporozy, także u pacjentów z prawidłowa gęstością kości)
• nieprawidłowy kształt i wielkość przynasad kości długich^[56]
• stopa wydrążona (pes excavatum)
• dolichocefalia
• wysoko wysklepione, "gotyckie" podniebienie
• kolana koślawe
• kifoza (mniej często^[56])
• krótka czwarta kość śródręcza
• w niektórych przypadkach wybiórcze zahamowanie wzrostu kości księżycowatej dłoni i stóp^[57][58][59]
• deformacje klatki piersiowej (kurza lub szewska klatka piersiowa)
• skłonność do osteoporozy, zwłaszcza kręgów i kości długich; u 50% pacjentów ujawnia się w okresie dojrzewania
• sztywność stawów z tendencją do przykurczy

[edytuj] Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego

• opóźnienie umysłowe: u 284 pacjentów średnie IQ wynosiło 79 punktów w grupie dobrze odpowiadających na pirydoksynę i 57 punktów u tych, którzy nie mieli poprawy klinicznej po pirydoksynie^[54]; zakres ilorazu inteligencji u pacjentów obejmuje wartości od 10 do 138^[12]
• problemy psychologiczne: zaburzenia osobowości (19%), zaburzenia lękowe, depresja (10%), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (5%) i psychotyczne^[60]. Wbrew wcześniejszym doniesieniom^[61][62], nie potwierdzono tezy o częstszym występowaniu schizofrenii w tej grupie pacjentów^[60]
• objawy pozapiramidowe (np. dystonia)^[12]
• nieprawidłowości w EEG (nadmierna aktywność fali wolnych, obecne iglice fal szybkich)^[63]
• drgawki - występują u 21% nieleczonych pacjentów^[12]; w 70% są to napady typu grand mal^[16]

[edytuj] Nieprawidłowości układu krążenia

• predyspozycja do zakrzepicy u pacjentów z współistniejącą mutacją czynnika V Leiden; incydenty naczyniowe opisywano nawet u niemowląt^[12], ale typowo występują one u młodych dorosłych^[64][65]. Zakrzepica dotyczyć może zarówno dużych jak i małych tętnic, a także żył. Zakrzepica żylna często prowadzi do groźnej dla życia zatorowości płucnej^[66] lub do serca płucnego. Opisywano zakrzepicę dużych żył: żyły głównej dolnej, żył udowych, biodrowych, nerkowych i żyły wrotnej^[67], a także zakrzepicę zatoki strzałkowej^[68]. Zakrzepica prowadzi do udaru mózgowego, z porażeniem połowiczym i (lub) ogniskowymi objawami ubytkowymi, w zależności do lokalizacji i rozległości ogniska udarowego^[69]. Zawały nerek prowadzą do nadciśnienia nerkopochodnego. Zator tętnicy środkowej siatkówki jest przyczyną zaniku nerwu wzrokowego. Zaledwie około 4% epizodów zatorowych u pacjentów z niedoborem CBS prowadzi do zawału serca^[54]. Ciąża zwiększa ryzyko zakrzepicy, zwłaszcza w okresie poporodowym, jednak większość ciąż pacjentek z niedoborem CBS jest niepowikłana^[12];
• "flushing" (napadowe, naczyniopochodne zaczerwienienie skóry) policzków
• livedo reticularis^[70]

[edytuj] Inne cechy

• jasne, łamliwe włosy (potraktowane oranżem akrydynowym dają pomarańczowoczerwoną fluorescencję, a nie zieloną, jak zwykłe włosy)^[70]
• cienka, jasna skóra; blizny na rękach i nogach są pokryte cienką, atroficzną skórą przypominającą bibułkę do papierosów^[70]
• niekiedy obserwuje się hiper- lub hipohydrozę, akrocyjanozę^[70]
• na skórze twarzy obserwuje się poszerzone pory^[70]
• zmiany stłuszczeniowe w wątrobie
• skłonność do przepuklin pachwinowych i pępkowych
• miopatia, hipotonia mięśniowa^[70]
• nieprawidłowości endokrynologiczne^[71]
• obniżony poziom czynników krzepnięcia
• zazwyczaj stwierdza się nieprzyjemny zapach moczu^[70][12]
• jako powikłanie opisywano zapalenie trzustki^{[72][73][74][75]} i samoistną odmę opłucnową^[76][70].

[edytuj] Rozpoznanie

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie podwyższonego poziomu homocystyny w moczu, podwyższonych poziomów L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy i obniżonej aktywności syntazy β-cystationinowej w fibroblastach skóry^[77] lub w hepatocytach, a także w amniocytach.

Aktywność CBS oznacza się w hodowli fibroblastów skóry pacjenta i wynosi od 0 do 1,8 U/mg białka w porównaniu z wartościami prawidłowymi 3,7-60 U/mg. Aktywność enzymu może być wyższa u pacjentów odpowiadających na leczenie pirydoksyną, ale nie pozwala zróżnicować tych dwóch podgrup pacjentów^[78].

W krajach, w których wprowadzono badania przesiewowe, do wykrycia L-homocysteiny w osoczu stosuje się spektromertię masową. Inne znajdujące jeszcze niekiedy zastosowanie testy to reakcja z nitroprusydkiem i solami srebra na obecność homocystyny w moczu^[79] oraz reakcja z nitroprusydkiem i cyjankiem pozwalająca wykryć cystynę i homocystynę w moczu przy wykorzystaniu reakcji Branda^[80].

[edytuj] Określenie wrażliwości na pirydoksynę

Po rozpoznaniu homocystynurii, określa się odpowiedź pacjenta na pirydoksynę. W tym celu oznacza się podstawowe poziomy metioniny i homocystyny w osoczu, po czym podaje się doustnie 100 mg pirydoksyny doustnie. Po 24 godzinach ponownie oznacza się poziomy aminokwasów osocza. Zmniejszenie stężenia homocystyny i (lub) metioniny w osoczu o >30% sugeruje B₆-zależną postać homocystynurii^[12]. O ile nie stwierdzono istotnego obniżenia poziomu oznaczanych aminokwasów w osoczu, powtarza się test z dawką 200 mg pirydoksyny i przeprowadza oznaczenie po kolejnych 24 godzinach. Jeżeli też w tym przypadku nie stwierdzono istotnej różnicy, podaje się 500 mg pirydoksyny (300 mg u niemowląt)^[12]. Niemowlęta nie powinny otrzymać więcej niż 300 mg pirydoksyny/dzień, ponieważ opisywano przypadki ostrej niewydolności oddechowej zagrażajacej życiu spowodowanej pirydoksyną^[81][16].

[edytuj] Określenie nosicielstwa

Heterozygotyczni nosiciele mutacji w genie CBS mają zazwyczaj prawidłowy poziom całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo, ale mogą mieć podwyższony poziom homocystyny w moczu. Stwierdzono, że po obciążeniu 100 mg metioniny u 71% heterozygotycznych nosicieli mutacji warunkującej B₆-niezależną postać homocystynurii i u 33% heterozygotycznych nosicieli mutacji odpowiadającej za B₆-zależny fenotyp choroby, poziom homocysteiny w osoczu jest nieprawidłowy^[82]. Przy wykonywaniu testu z obciążeniem metioniną należy rozważyć możliwość wystąpienia objawów niepożądanych^[83][84].

[edytuj] Rozpoznanie prenatalne

Istnieje teoretyczna możliwość wykrycia choroby w okresie prenatalnym^[12]. Zastosowanie mogłaby mieć amniocenteza między 15 a 18 tygodniem ciąży i oznaczenie aktywności CBS w hodowli amniocytów^[85], natomiast CVS nie jest przydatne, jako że w komórkach kosmówki prawidłowa aktywność enzymu jest bardzo niska^[86]. Wykazano także przydatność pomiaru aktywności CBS w bezkomórkowym płynie owodniowym^[87]. W bazie GeneTests Laboratory Directory nie znajduje się żadne laboratorium świadczące usługę prenatalnego rozpoznania homocystynurii: nie ma takiej potrzeby, ponieważ rozpoznanie choroby w okresie przedurodzeniowym nie daje dodatkowych możliwości terapeutycznych, a jedyna dodatkowa opcja jaką daje rozpoznanie choroby w tym okresie to terminacja ciąży^[12].

[edytuj] Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa homocystynurii powinna obejmować inne przyczyny dyslokacji soczewki, opóźnienia rozwoju, wad kostnych, osteoporozy i incydentów naczyniowych, zwłaszcza w młodym wieku. Zwichnięcie soczewki występuje m.in. w zespole Marfana, zespole Weilla-Marchesaniego, hiperlizynemii, sulfocysteinurii; klatka piersiowa kurza jest cechą m.in. zespołu Marfana. Zespół Marfana pownien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej homocystynurii jako najbardziej zbliżony fenotypowo^[88]: diagnostyka laboratoryjna i badanie genetyczne przesądzają o właściwym rozpoznaniu.

[edytuj] Leczenie i zapobieganie powikłaniom

Obecnie istnieją trzy możliwości leczenia homocystynurii spowodowanej niedoborem aktywności CBS:

• podawanie pirydoksyny (witaminy B₆)
• dieta ubogometioninowa, bogata w cysteinę
• podawanie betainy.

Celem leczenia jest korekta nieprawidłowości biochemicznych, przede wszystkim kontrola poziomu homocysteiny w osoczu. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów rozpoznanych dzięki badaniom przesiewowym w okresie noworodkowym i u których wdrożono od razu leczenie, dzięki czemu poziom homocysteiny w osoczu utrzymany był poniżej poziomu 11 μmol/l (najlepiej < 5 μmol/l)^[89]. Nie ustalono dotąd, w jakim stopniu przebieg leczenia zależy od kontroli poziomu homocysteiny w osoczu.

[edytuj] Suplementacja pirydoksyny

U pacjentów z postacią homocystynurii odpowiadającej na pirydoksynę, prowadzi się dożywotnią suplementację witaminy B₆ w dawce około 200 mg/dzień^[12] lub w najniższej dawce mającej efekt terapeutyczny. Pirydoksyna może być także uwzględniona w leczeniu pacjentów z postacią niereagującą na pirydoksynę, w dawkach 100-200 mg/d.

[edytuj] Podawanie betainy

Betaina typowo podawana jest dwukrotnie w ciągu dnia w dawce podzielonej 6-9 g/dzień^[12], jednak optymalna dawka nie została określona^[90]. Betaina daje niewiele działań niepożądanych: jednym z nich jest nieprzyjemny zapach potu, mogący powodować niechęć pacjenta do przyjmowania leku^[12]; hipermetionimemia może też (rzadko) prowadzić do obrzęku mózgu (w przypadku gdy poziom metioniny w osoczu jest rzędu >1000 mol/l)^{[91][92][93][94]}. Betaina ma w USA status leku sierocego (orphan drug); w związku z rzadkością występowania homocystynurii produkcja leku jest kosztowna (w 2002 roku 5 g betainy kosztowało £45,35)^[95].

[edytuj] Zapobieganie powikłaniom

Ponieważ u kobiet w ciąży ryzyko zakrzepicy wzrasta, szczególnie w okresie poporodowym, rekomenduje się profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe w trzecim trymestrze i okresie połogu. Zazwyczaj podaje się dożylnie heparynę drobnocząsteczkową przez ostatnie dwa tygodnie ciąży i pierwsze sześć tygodni po porodzie^[96]. Proponowano też podawanie małych dawek aspiryny w okresie ciąży.

Matczyna homocystynuria, w przeciwieństwie do matczynej fenyloketonurii, nie wydaje się mieć niekorzystnego wpływu na rozwój dziecka i nie wymaga ściślejszego kontrolowania poziomu homocysteiny w osoczu w okresie ciąży^[97][98]. Zaleca się kontynuację leczenia pirydoksyną i (lub) stosowanie diety ubogometioninowej^[12]. Betaina najprawdopodobniej także nie wywiera teratogennego efektu na płód i jej podawanie powinno być utrzymane^{[99][100][97][98][96]}.

Zaleca się też niestosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej przez kobiety chore na homocystynurię, ponieważ również sprzyjają nadkrzepliwości i zwiększają ryzyko zakrzepicy^[101].

[edytuj] Leczenie powikłań

Jednym z najpoważniejszych powikłań homocystynurii jest zwichnięcie soczewki. Stan ten leczony jest chirurgicznie^[102].

[edytuj] Rokowanie

Pacjenci z homocystynurią mają znacznie skrócony czas przewidywanego przeżycia; większość umiera w 3. dekadzie życia z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

[edytuj] Badania przesiewowe

Artykuł wymaga poszerzenia. Do artykułu należy dodać: reszta krajów.

Jak dotąd, badania przesiewowe dotyczące ogółu ludności w kierunku homocystynurii wprowadzono w następujących krajach:

• USA (niektóre stany; zob. National Newborn Screening Status Report^[103])
• Wielkiej Brytanii
• Japonii (od 1977)^[104]
• Irlandii (od 1971)^[50]

Przypisy

[edytuj] Bibliografia

• Disorders of Amino Acid Metabolism. W: Merritt's Neurology Handbook. Pietro Mazzoni, Toni Pearson, Lewis P Rowland (red.). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0781762707. 
• Robert K. Murray, Daryl K. Granner & Victor W. Rodwell: Harper's Illustrated Biochemistry 26th Ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2003. ISBN 0-07-138901-6. 
• Sufin Yap. Homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency. Orphanet encyclopedia. 2. 2005.
• Finkelstein JD. Inborn errors of sulfur-containing amino acid metabolism. J Nutr. 136, 6 Suppl, 1750S-1754S. 2006. PMID 16702350. PDF
• Miles EW, Kraus JP. Cystathionine beta-synthase: structure, function, regulation, and location of homocystinuria-causing mutations. J Biol Chem. 279, 29, 29871-4. 2004. PMID 15087459. PDF

[edytuj] Linki zewnętrzne

• HOMOCYSTINURIA w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• HOMOCYSTINURIA-MEGALOBLASTIC ANEMIA DUE TO DEFECT IN COBALAMIN METABOLISM, cblE COMPLEMENTATION TYPE w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• 5,10-@METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE; MTHFR w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• HOMOCYSTINURIA DUE TO DEFICIENCY OF N(5,10)-METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE ACTIVITY w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• METHYLCOBALAMIN DEFICIENCY, cblG TYPE w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
• Janette Baloghova: Homocystinuria. eMedicine.
• CBS MUTATION DATABASE.
• Jonathan D Picker, Harvey L Levy. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. GeneReviews.

Przeczytaj też zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych na Wikipedii!
Wikiprojekt: Nauki medyczne • Portal: Nauki medyczne