Aspirina

Aspirina

Sistemático ( IUPAC ) nombre
2-acetoxibenzoico ácido
Los datos clínicos
SAIA / Drugs.com	monografía
MedlinePlus	a682878
Gato Embarazo.	C ( AU ) D ( EE.UU. )
Estatus legal	U nscheduled ( AU ) GSL ( Reino Unido ) OTC ( Estados Unidos )
Rutas	Más comúnmente oral, también rectal, acetilsalicilato de lisina se puede dar IV o IM
Los datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Absorbe rápida y completamente
La unión a proteínas	99,6%
Metabolismo	Hepático
Media vida	Dosis 300-650 mg: 03.01 a 03.02 h 1 g dosis: 5 h 2 g dosis: 9 h
Excreción	Renal
Identificadores
CAS	50-78-2 Y
Código ATC	A01 AD05 B01 AC06, N02 BA01
PubChem	CID 2244
DrugBank	DB00945
Propiedades físicas	2157 Y
UNII	R16CO5Y76E Y
KEGG	D00109 Y
ChEBI	CHEBI: 15365 Y
ChEMBL	CHEMBL25 Y
Sinónimos	2-acetiloxibenzoico ácido acetilsalicilato ácido acetilsalicílico Ácido acetilsalicílico-O
Datos Química
Fórmula	C 9 H 8 O 4
Mol. masa	180.157 g / mol
SONRISAS O = C (Oc1ccccc1C (= O) O) C
InChI InChI = 1S / C9H8O4 / C1-6 (10) 13-8-5-3-2-4-7 (8) 9 (11) 12 / h2-5H, 1H3, (H, 11,12) Y Clave: BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Y
Datos físicos
Densidad	1,40 g / cm³
Derrita. punto	136 ° C (277 ° F)
Punto de ebullicion	140 ° C (284 ° F) (se descompone)
Solubilidad en agua	3 mg / ml (20 ° C)
Y (Qué es esto?) (Verificar)

La aspirina ( USAN), también conocido como ácido acetilsalicílico ( / ə ˌ s ɛ t əl ˌ s æ l ɨ s ɪ l ɨ k / SET ə- -əl- SAL -i- SIL -ik; abreviado ASA), es una salicilato drogas, a menudo utilizado como un analgésico para aliviar dolores menores, como un antipirético para reducir la fiebre, y como un medicamentos antiinflamatorios. La aspirina fue aislado por primera vez por Felix Hoffmann, químico con la empresa alemana Bayer en 1897.

El ácido salicílico, el metabolito principal de la aspirina, es una parte integral del metabolismo humano y animal. Mientras que en los seres humanos la mayor parte es atribuible a la dieta, una parte sustancial se sintetiza endógenamente.

La aspirina también tiene una antiplaquetaria efecto mediante la inhibición de la producción de tromboxano, que en circunstancias normales se une moléculas de plaquetas juntos para crear un parche sobre paredes dañadas de los vasos sanguíneos. Debido a que el parche de plaquetas puede llegar a ser demasiado grande y también bloquear el flujo sanguíneo, a nivel local y aguas abajo, la aspirina también se usa a largo plazo, a dosis bajas, para ayudar a prevenir ataques cardíacos , accidentes cerebrovasculares , y la formación de coágulos de sangre en personas con alto riesgo de desarrollar coágulos de sangre. También se ha establecido que las dosis bajas de aspirina pueden administrarse inmediatamente después de un ataque al corazón para reducir el riesgo de otro ataque al corazón o de la muerte del tejido cardíaco. La aspirina puede ser eficaz en la prevención de ciertos tipos de cáncer, en particular cáncer de colon.

El principal indeseables efectos secundarios de la aspirina por vía oral son gastrointestinal úlceras, sangrado estomacal, y tinnitus, especialmente en dosis altas. En los niños y adolescentes, la aspirina ya no está indicado para el control síntomas parecidos a la gripe o los síntomas de la varicela u otras enfermedades virales, debido al riesgo de El síndrome de Reye.

La aspirina es parte de un grupo de medicamentos llamados Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pero se diferencia de la mayoría de los AINE en el mecanismo de acción. Aunque él y otros de su grupo llamado los salicilatos, tienen efectos similares (antipirético, antiinflamatorio, analgésico) a los otros AINEs e inhibir la misma enzima ciclooxigenasa, la aspirina (pero no los otros salicilatos) lo hace de una de manera irreversible y, a diferencia de otros, afecta a más de la variante de la COX-1 que la variante de la COX-2 de la enzima.

Hoy en día, la aspirina es uno de los medicamentos más utilizados en el mundo, con un estimado de 40.000 toneladas de que se consumen cada año. En los países en que la aspirina es una marca registrada propiedad de Bayer, el término genérico es el ácido acetilsalicílico (ASA).

El uso médico

La aspirina se usa en el tratamiento de una serie de condiciones, incluyendo fiebre, dolor, enfermedades reumáticas fiebre y la inflamación, tales como artritis reumatoide, pericarditis, y La enfermedad de Kawasaki. Las dosis más bajas de aspirina también han demostrado reducir el riesgo de muerte por un ataque al corazón , o el riesgo de accidente cerebrovascular en algunas circunstancias. Existe alguna evidencia de que la aspirina es eficaz en la prevención cáncer colorrectal, aunque los mecanismos de este efecto no están claros.

Dolor

En la mayoría de los casos, la aspirina se considera inferior a ibuprofeno para el alivio del dolor, ya que la aspirina es más probable que la causa sangrado gastrointestinal. La aspirina es generalmente ineficaz para los dolores causados por el músculo calambres, hinchazón, distensión gástrica o irritación aguda de la piel. Como con otra AINE, combinaciones de aspirina y cafeína proporcionan ligeramente mayor alivio del dolor que la aspirina sola. Formulaciones efervescentes de la aspirina, tales como Alka-Seltzer o Blowfish, alivian el dolor más rápido que la aspirina en tabletas, que los hace útiles para el tratamiento de migrañas.

Aspirina tópica puede ser eficaz para el tratamiento de algunos tipos de dolor neuropático.

Dolor de cabeza

La aspirina, por sí mismo o en la formulación combinada, trata con eficacia algunos tipos de dolor de cabeza , pero su eficacia puede ser cuestionable para otros. Las cefaleas secundarias, es decir, los causados por otro trastorno o trauma, se deben tratar inmediatamente por un médico.

Entre las cefaleas primarias, la Clasificación Internacional de Cefaleas distingue entre cefalea tensional (la más común), migraña, y cefalea en racimos. Aspirina u otros over-the-counter analgésicos son ampliamente reconocidos como eficaces para el tratamiento de la cefalea tensional. La aspirina, especialmente como un componente de una formulación de paracetamol / aspirin / caffeine (por ejemplo, Excedrin Migraña), se considera una terapia de primera línea en el tratamiento de la migraña, y comparable a dosis más bajas de sumatriptán. Es más efectivo para detener migrañas cuando están en primer principio. Pocos datos sugieren la eficacia de la aspirina para el tratamiento de la cefalea en racimos.

Fiebre

Al igual que su capacidad para controlar el dolor, la capacidad de la aspirina para controlar la fiebre se debe a su acción sobre el sistema de prostaglandinas a través de su inhibición irreversible de Cox. Aunque el uso de la aspirina como una está bien establecida antipirético en los adultos, muchas sociedades médicas y agencias reguladoras (incluidos el Academia Americana de Médicos de Familia, el Academia Americana de Pediatría y la Estados Unidos Food and Drug Administration) no aconsejan el uso de aspirina para el tratamiento de la fiebre en los niños debido al riesgo de Síndrome de Reye, una enfermedad rara pero a menudo mortal enfermedad asociada con el uso de aspirina u otros salicilatos en niños durante los episodios de infección viral o bacteriana. Debido al riesgo de síndrome de Reye en los niños, en 1986, la FDA requiere el etiquetado de todos los medicamentos que contengan aspirina desaconsejen su uso en niños y adolescentes.

Los ataques al corazón y accidentes cerebrovasculares

Para un subconjunto de la población, la aspirina puede ayudar prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. En dosis más bajas, la aspirina se ha sabido para prevenir la progresión de la enfermedad cardiovascular existente, y reducir la frecuencia de estos eventos para los que tienen una historia de ellos. (Esto se conoce como prevención secundaria).

La aspirina parece ofrecer poco beneficio para los que están en menor riesgo de ataque al corazón o un derrame cerebral ejemplo-para, los que no tienen una historia de estos eventos o con enfermedad preexistente. (Esto se llama prevención primaria). Algunos estudios recomiendan la aspirina sobre una base de caso por caso, mientras que otros han sugerido que los riesgos de otros eventos, como sangrado gastrointestinal, eran lo suficientemente importantes como para contrarrestar cualquier beneficio potencial, y recomendó en contra de usar la aspirina para la prevención primaria del todo.

Para complicar el uso de la aspirina para la prevención es el fenómeno de la resistencia a la aspirina. Para los pacientes que son resistentes, la eficacia de la aspirina se reduce, lo que puede provocar un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular. Algunos autores han sugerido regímenes de pruebas para identificar a los pacientes que son resistentes a la aspirina u otros medicamentos anti-trombóticos (tales como clopidogrel).

La aspirina también se ha sugerido como un componente de una polipíldora para la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Después de la cirugía

Después intervenciones coronarias percutáneas (PCIs), tales como la colocación de una arteria coronaria stent, una de EE.UU. Agencia para la Investigación y Calidad directriz recomienda que se tomen aspirina de forma indefinida. Con frecuencia, la aspirina se combina con una Inhibidor del receptor de ADP, tales como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor para prevenir coágulos de sangre. Esto se llama terapia antiplaquetaria dual (DAPT). Estados Unidos y directrices de la UE en desacuerdo algo acerca de cuánto tiempo y con qué indicaciones de esta terapia combinada se debe continuar después de la cirugía. Pautas estadounidenses recomiendan DAPT durante al menos 12 meses, mientras que las directrices de la UE recomiendan DAPT durante 6-12 meses después de stent liberador de fármacos. Sin embargo, ellos están de acuerdo en que la aspirina puede continuar indefinidamente después DAPT es completa.

La prevención del cáncer

Efecto de la aspirina sobre el cáncer ha sido ampliamente estudiada, en particular su efecto sobre la cáncer colorrectal (CRC). Múltiple meta-análisis y revisiones han concluido que el uso regular de aspirina reduce el riesgo a largo plazo de la CRC incidencia y mortalidad. Sin embargo, las relaciones de dosis de aspirina y la duración del uso de los distintos tipos de riesgo de CCR, incluida la mortalidad, la progresión y la incidencia, no están bien definidos. Mientras que la mayoría de los datos sobre la aspirina y el riesgo de CCR proviene de estudios observacionales, en lugar de los ensayos controlados aleatorios (ECA), los datos disponibles de los ECA sugiere que el uso a largo plazo de dosis bajas de aspirina puede ser eficaz en la prevención de algunos tipos de CRC. En las directrices del USPSTF 2007 sobre este tema, el uso de la aspirina para la prevención de la CRC se le dio una calificación de "D", el asesoramiento profesional de la salud contra el uso rutinario de la aspirina para este fin.

Otros usos

La aspirina es un tratamiento de primera línea para los síntomas de fiebre y dolor en las articulaciones de fiebre reumática aguda. La terapia a menudo tiene una duración de una a dos semanas, y rara vez está indicada por períodos más largos. Después de la fiebre y el dolor han disminuido, la aspirina ya no es necesario, ya que no disminuye la incidencia de complicaciones del corazón y la enfermedad cardiaca reumática residual. El naproxeno se ha demostrado ser tan eficaz como la aspirina y menos tóxico, pero debido a la limitada experiencia clínica, naproxeno se recomienda sólo como un tratamiento de segunda línea.

Junto con la fiebre reumática, La enfermedad de Kawasaki es una de las pocas indicaciones para el uso de aspirina en niños, a pesar de la falta de pruebas de alta calidad para su eficacia.

Bajo la suplementación dosis de aspirina tiene beneficios moderados cuando se utiliza para la prevención de la pre-eclampsia.

Resistencia

Para algunas personas, la aspirina no tiene un efecto tan fuerte en las plaquetas como para otros, un efecto conocido como resistencia a la aspirina o insensibilidad. Un estudio ha sugerido las mujeres son más propensas a ser resistentes que los hombres, y un estudio diferente, agregado de 2.930 pacientes se encuentran el 28% fueron resistentes. Un estudio realizado en 100 pacientes italianos, por su parte, encontró que, de los 31% de los sujetos resistentes a la aspirina aparentes, sólo el 5% eran verdaderamente resistente, y los demás eran no cumplen las normas. Otro estudio de 400 voluntarios sanos no encontraron sujetos que eran verdaderamente resistente, pero algunos tenían "pseudoresistance, reflejando retrasa y reduce la absorción del fármaco."

Dosis

Tabletas de aspirina recubierta de 325 mg

Tabletas de aspirina para adultos se fabrican en tamaños estandarizados, que varían ligeramente de un país a otro, por ejemplo, 300 mg en Gran Bretaña y 325 mg en los EE.UU.. Las dosis más pequeñas se basan en estas normas; por ejemplo, 75- y las tabletas de 81 mg se utilizan (tabletas de 81 mg pueden ser referidos como "baby-fuerza" aspirina); no hay ninguna importancia médica en la ligera diferencia. De interés histórico, en los EE.UU., una dosis de 325 mg es equivalente a la histórica 5- grano tableta de aspirina en uso antes del sistema métrico.

En general, para los adultos, las dosis se toman cuatro veces al día para la fiebre o la artritis, con dosis cercanas a la dosis máxima diaria utilizado históricamente para el tratamiento de la fiebre reumática. Para la prevención del infarto de miocardio en una persona con enfermedad arterial coronaria documentada o sospechada, dosis mucho más bajas se toman una vez al día.

Nuevas recomendaciones de la Fuerza de Tareas de Servicios Preventivos sobre el uso de la aspirina para la prevención primaria de la enfermedad coronaria alentar a los hombres 45-79 años de edad y las mujeres 55-79 años de usar aspirina cuando el beneficio potencial de una reducción en el infarto de miocardio (MI) para los hombres o para las mujeres de carrera mayor que el daño potencial de un aumento de la hemorragia gastrointestinal. El estudio WHI dicha dosis baja regular (75 o 81 mg) de aspirina usuarias tenían un riesgo 25% menor de muerte por enfermedades cardiovasculares y un riesgo 14% menor de muerte por cualquier causa. El bajo uso de aspirina a dosis también se asoció con una tendencia hacia un menor riesgo de eventos cardiovasculares, y las dosis de aspirina más bajas (75 o 81 mg / día) puede optimizar la eficacia y la seguridad de los pacientes que requieren la aspirina para la prevención a largo plazo.

En los niños con La enfermedad de Kawasaki, la aspirina se toma en dosis según el peso corporal, en un principio cuatro veces al día durante un máximo de dos semanas, y luego con una dosis menor una vez al día por un período de seis a ocho semanas.

Efectos adversos

Contraindicaciones

La aspirina no debe ser tomado por personas que son alérgicas a ibuprofeno o naproxeno, o que tienen salicilato de intolerancia o una más generalizada intolerancia al fármaco a los AINE, y se debe tener precaución en los pacientes con asma o NSAID precipitado broncoespasmo. Debido a su efecto sobre el revestimiento del estómago, los fabricantes recomiendan a personas con úlceras pépticas, leve diabetes , o gastritis consultar al médico antes de usar aspirina. Incluso si ninguna de estas condiciones está presente, el riesgo de sangrado en el estómago todavía se incrementa cuando la aspirina se toma con alcohol o warfarina. Los pacientes con hemofilia u otras tendencias hemorrágicas no deben tomar aspirina u otros salicilatos. La aspirina es conocida por causar anemia hemolítica en las personas que tienen la enfermedad genética glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, particularmente en grandes dosis y dependiendo de la gravedad de la enfermedad. El uso de aspirina durante el dengue no se recomienda debido a la mayor tendencia al sangrado. Las personas con enfermedad del riñón, hiperuricemia, o la gota no deben tomar aspirina, ya que inhibe la capacidad del riñón para excretar ácido úrico, y por lo tanto pueden exacerbar estas condiciones. La aspirina no debe administrarse a niños o adolescentes para controlar los síntomas del resfriado o la gripe, ya que esto se ha relacionado con El síndrome de Reye.

Gastrointestinal

El uso de aspirina se ha demostrado que aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal. Aunque algunos formulaciones con recubrimiento entérico de la aspirina se anuncian como "suave para el estómago", en un estudio, recubrimiento entérico no pareció reducir este riesgo. La combinación de aspirina con otra Los AINE también se ha demostrado para aumentar aún más este riesgo. El uso de la aspirina en combinación con clopidogrel o warfarina también aumenta el riesgo de hemorragia digestiva alta.

Además de recubrimiento entérico, "buffering" es el resto de las empresas principales del método han utilizado para tratar de mitigar el problema de sangrado gastrointestinal. Los agentes tampón pretenden trabajar por la prevención de la aspirina de concentrarse en las paredes del estómago, aunque se disputan los beneficios de la aspirina con cubierta entérica. Casi cualquier agente tampón utilizado en los antiácidos se puede utilizar; Bufferin, por ejemplo, utiliza MgO. Las demás preparaciones utilizan _CaCO3.

Si lo toma con vitamina C es un método estudiado más recientemente de proteger el revestimiento del estómago. Tomar dosis iguales de la vitamina C y la aspirina disminuye la cantidad de daño de estómago que se produce en comparación con tomar aspirina sola.

Efectos centrales

Grandes dosis de salicilato, un metabolito de la aspirina, se han propuesto para causar tinnitus (zumbido en los oídos), basado en experimentos en ratas, a través de la acción de ácido araquidónico y Receptores NMDA en cascada.

El síndrome de Reye

Síndrome de Reye, una enfermedad rara pero grave enfermedad caracterizada por aguda encefalopatía y hígado graso, puede ocurrir cuando los niños o los adolescentes se les da la aspirina para la fiebre u otras enfermedades o infecciones. De 1981 a 1997, se notificaron 1.207 casos de síndrome de Reye en los pacientes menores de 18 años a los EE.UU. Centros de Control y Prevención de Enfermedades. De éstos, el 93% reportó estar enfermo en las tres semanas anteriores a la aparición del síndrome de Reye, más comúnmente con una infección respiratoria, varicela o diarrea . Los salicilatos fueron detectables en el 81,9% de los niños para los cuales se reportaron resultados de las pruebas. Después se informó de la asociación entre el síndrome y la aspirina de Reye, y las medidas de seguridad para evitar que (incluyendo un Advertencia del Cirujano General, y cambios en el etiquetado de los medicamentos) se implementó, la aspirina tomada por los niños se redujo considerablemente en los Estados Unidos, al igual que el número de casos notificados de síndrome de Reye que contenga aspirina; una disminución similar se encontró en el Reino Unido después se emitieron advertencias contra el uso de aspirina pediátrica. Los EE.UU. Food and Drug Administration ahora recomienda la aspirina (ácido acetilsalicílico o productos que contienen) no se debe administrar a cualquier persona menor de 12 años que tiene fiebre, y los británicos Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora recomienda que los niños menores de 16 años de edad no deben tomar aspirina, a menos que sea en el consejo de un médico.

Urticaria e hinchazón

Para un pequeño número de personas, tomar aspirina puede causar síntomas similares a una reacción alérgica, incluyendo urticaria, hinchazón y dolor de cabeza. La reacción es causada por intolerancia salicilato y no es una verdadera alergia , sino más bien una incapacidad para metabolizar incluso pequeñas cantidades de aspirina, lo que resulta en una sobredosis .

Otros efectos adversos

La aspirina puede inducir angioedema (hinchazón de los tejidos de la piel) en algunas personas. En un estudio, angioedema apareció una a seis horas después de la ingestión de aspirina en algunos de los pacientes. Sin embargo, cuando la aspirina fue tomada por sí sola, no causó angioedema en estos pacientes; la aspirina se había tomado en combinación con otro medicamento por AINE cuando apareció angioedema.

La aspirina provoca un aumento del riesgo de microhemorragias cerebrales que tiene el aspecto de Imágenes por resonancia magnética de 5 a 10 mm o menos, hipointensa (agujeros negros) parches. Tales microhemorragias cerebrales son importantes, ya que a menudo se producen antes de un accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral, Enfermedad de Binswanger y la enfermedad de Alzheimer .

Un estudio de un grupo con una dosis media de aspirina de 270 mg por día estima un aumento promedio del riesgo absoluto en La hemorragia intracerebral (HIC) de 12 eventos por cada 10.000 personas. En comparación, la reducción absoluta del riesgo estimado en el infarto de miocardio fue de 137 eventos por 10.000 personas, y una reducción de 39 eventos por 10.000 personas en el accidente cerebrovascular isquémico. En los casos en que ya se ha producido ICH, el uso de aspirina resulta en una mayor mortalidad, con una dosis de aproximadamente 250 mg por día resulta en una el riesgo relativo de muerte dentro de los tres meses después de la ICH de aproximadamente 2,5 (95% intervalo de confianza de 01.03 a 04.06).

La aspirina y otros AINE pueden causar hiperpotasemia mediante la inducción de una hyporenin estado hypoaldosteronic través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas; Sin embargo, estos agentes no suelen causar hiperpotasemia por sí mismos en el ámbito de la función renal normal y el estado euvolémico.

La aspirina puede causar sangrado prolongado después de operaciones por hasta 10 días. En un estudio, 30 de los 6.499 pacientes quirúrgicos electivos requieren reintervenciones para controlar el sangrado. Veinte tuvieron sangrado difuso y 10 habían sangrado de un sitio. Difusa, pero no discreta, sangrado se asoció con el uso preoperatorio de la aspirina sola o en combinación con otros AINE en 19 de los 20 pacientes sangrantes difusas.

Sobredosis

Sobredosis de aspirina puede ser aguda o crónica. En la intoxicación aguda, se toma una sola dosis grande; en la intoxicación crónica, dosis superiores a las normales se toman durante un período de tiempo. La sobredosis aguda tiene una tasa de mortalidad del 2%. La sobredosis crónica es más comúnmente letal, con una tasa de mortalidad del 25%; sobredosis crónica puede ser especialmente grave en los niños. La toxicidad se logró con un número de tratamientos potenciales, incluidas las carbón activado, dextrosa intravenosa y solución salina normal, bicarbonato de sodio, y la diálisis. El diagnóstico de envenenamiento por lo general consiste en la medición de salicilato de plasma, el metabolito activo de la aspirina, por métodos espectrofotométricos automatizados. Salicilatos en plasma en rango general 30-100 mg / l después de dosis terapéuticas habituales, 50-300 mg / l en pacientes que toman dosis elevadas y de 700 a 1400 mg / l tras una sobredosis aguda. Salicilato también se produce como resultado de la exposición a salicilato de bismuto, salicilato de metilo y salicilato de sodio.

Interacciones

La aspirina es conocida a interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, acetazolamida y cloruro de amonio son conocidos para aumentar el efecto embriagador de salicilatos y alcohol también aumenta el sangrado gastrointestinal asociado con este tipo de medicamentos. La aspirina es conocida para desplazar un número de fármacos a partir de los sitios de unión a proteínas en la sangre, incluyendo el antidiabéticos tolbutamida y clorpropamida, la inmunosupresor metotrexato, fenitoína, probenecid, ácido valproico (así como interferir con oxidación beta, una parte importante del metabolismo de valproato) y cualquier AINE. Los corticosteroides también puede reducir la concentración de la aspirina. El ibuprofeno puede negar el efecto antiplaquetario de la aspirina se utiliza para la cardioprotección y la prevención del ictus. La actividad farmacológica de espironolactona puede reducirse tomando aspirina, y la aspirina es conocida para competir con penicilina G por la secreción tubular renal. La aspirina también puede inhibir la absorción de vitamina C .

Propiedades químicas

El ácido acetilsalicílico (ASA) se descompone rápidamente en soluciones de acetato de amonio o de la acetatos, carbonatos , citratos o hidróxidos de los metales alcalinos . ASA es estable en el aire seco, pero gradualmente se hidroliza en contacto con la humedad a acéticos y salicílico ácidos . En solución con álcalis, la hidrólisis procede rápidamente y las soluciones claras formado puede consistir enteramente de etilo y salicilato.

Propiedades físicas

La aspirina, una derivado de acetilo de ácido salicílico, es un blanco, cristalino, débilmente sustancia ácida, con un punto de fusión de 136 ° C (277 ° F), y un punto de 140 ° C (284 ° F) de ebullición.

Síntesis

La síntesis de la aspirina se clasifica como un reacción de esterificación. El ácido salicílico se trata con anhídrido acético, un derivado de ácido, provocando una reacción química que convierte el ácido salicílico de grupo hidroxilo en una grupo éster (R-OH → _R-OCOCH3). Este proceso produce la aspirina y ácido acético , que se considera una subproducto de esta reacción. Pequeñas cantidades de ácido sulfúrico (y, ocasionalmente, ácido fosfórico ) se utilizan casi siempre como un catalizador . Este método se emplea comúnmente en laboratorios de enseñanza de pregrado.

Mecanismo de Reacción

Las formulaciones que contienen concentraciones elevadas de aspirina a menudo huelen vinagre porque la aspirina puede descomponer a través de hidrólisis en condiciones de humedad, produciendo salicílico y ácidos acéticos .

La constante de disociación del ácido ( pK _a) para el ácido acetilsalicílico es de 3,5 a 25 °.

Polimorfismo

El polimorfismo, o la capacidad de una sustancia para formar más de una estructura cristalina, es importante en el desarrollo de ingredientes farmacéuticos. Muchos medicamentos están recibiendo la aprobación regulatoria para una sola forma cristalina o polimorfo. Durante mucho tiempo, sólo se conocía una estructura cristalina para la aspirina. Que la aspirina podría tener una segunda forma cristalina se sospechaba desde la década de 1960. El segundo polimorfo esquiva fue descubierto por primera vez por Vishweshwar y compañeros de trabajo en 2005, y finos detalles estructurales se les dio por Bond et al. Un nuevo tipo de cristal fue encontrado después del intento de cocristalización de aspirina y levetiracetam de caliente acetonitrilo. La forma II sólo es estable a 100 ° K y vuelve a formar I a temperatura ambiente. En el (sin ambigüedades) Forma I, dos moléculas salicílico forman centrosimétrica dímeros a través de la grupos acetilo con la (ácido) metil protón para carbonilo enlaces de hidrógeno, y en la forma recién reivindicado II, cada molécula salicílico forma los mismos enlaces de hidrógeno con dos moléculas vecinas en lugar de uno. Con respecto a los enlaces de hidrógeno formados por los ácidos carboxílicos grupos, los dos polimorfos forman estructuras dímero idénticas.

Mecanismo de acción

Descubrimiento del mecanismo

En 1971, British farmacólogo John Robert Vane, entonces empleado por el Real Colegio de Cirujanos de Londres, mostró aspirina suprime la producción de prostaglandinas y tromboxanos. Por este descubrimiento fue galardonado con el 1982 Premio Nobel de Fisiología o Medicina, conjuntamente con Sune K. Bergström y Bengt Samuelsson. En 1984 fue nombrado Knight Bachelor.

Supresión de las prostaglandinas y tromboxanos

Capacidad de la aspirina para suprimir la producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a su inactivación irreversible de la ciclooxigenasa (PTGS) de la enzima necesaria para la síntesis de prostaglandinas y tromboxano. La aspirina actúa como un agente acetilante en donde una grupo acetilo se une covalentemente a una residuo de serina en el sitio activo de la enzima PTGS. Esto hace que la aspirina diferente de otros AINE (por ejemplo, diclofenaco y ibuprofeno), que son inhibidores reversibles.

En dosis bajas, el uso de aspirina a largo plazo irreversible bloquea la formación de tromboxano _A2 en plaquetas, produciendo un efecto inhibidor sobre la la agregación plaquetaria. Esta propiedad hace que la aspirina antitrombótico útil para reducir la incidencia de ataques cardíacos. 40 mg de aspirina al día es capaz de inhibir una gran proporción de máxima liberación de tromboxano A ₂ provocó de forma aguda, con la síntesis de la prostaglandina I2 ser poco afectada; sin embargo, se requieren dosis más altas de aspirina para alcanzar una inhibición adicional.

Las prostaglandinas, locales hormonas producidas en el cuerpo, tienen diversos efectos, incluyendo la transmisión de la información del dolor al cerebro, la modulación de la termostato hipotalámico, y la inflamación. Tromboxanos son responsables de la agregación de las plaquetas que forman coágulos de sangre. Los ataques cardíacos son causados principalmente por los coágulos de sangre, y dosis bajas de aspirina son vistos como una intervención médica eficaz para el dolor agudo infarto de miocardio . Un efecto secundario no deseado de la acción anticoagulante eficaz de la aspirina es que puede causar un sangrado excesivo.

Inhibición de la COX-1 y COX-2

Hay al menos dos tipos diferentes de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2. La aspirina inhibe irreversiblemente la COX-1 y modifica la actividad enzimática de COX-2. COX-2 produce normalmente prostanoides, la mayoría de los cuales son proinflamatorias. PTGS2 modificado aspirina produce lipoxinas, la mayoría de los cuales son anti-inflamatorio. Medicamentos AINE más nuevos, Inhibidores de la COX-2 (coxibs), se han desarrollado para inhibir sólo PTGS2, con la intención de reducir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.

Sin embargo, varios de los nuevos inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib (Vioxx), se han retirado recientemente, surgieron pruebas que demostraron que los inhibidores PTGS2 aumentan el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular . Se proponen las células endoteliales que revisten la microvasculatura en el cuerpo para expresar PTGS2, y, mediante la inhibición selectiva PTGS2, la producción de prostaglandinas (específicamente, PGI2; prostaciclina) es downregulated con respecto a los niveles de tromboxano, como PTGS1 en las plaquetas no se ve afectada. Así, el efecto anticoagulante de protección de PGI2 se elimina, lo que aumenta el riesgo de trombos y ataques cardíacos asociados y otros problemas circulatorios. Dado que las plaquetas no tienen ADN, son incapaces de sintetizar nuevo PTGS una vez la aspirina ha inhibido de forma irreversible la enzima, una diferencia importante con inhibidores reversibles.

Mecanismos adicionales

La aspirina se ha demostrado que tienen al menos tres modos de acción adicionales. Se desacopla la fosforilación oxidativa en cartilaginoso (y hepática) las mitocondrias, por difusión desde el espacio de la membrana interna como un portador de protones de nuevo en la matriz mitocondrial, donde se ioniza una vez más para liberar protones. En resumen, tampones aspirina y transporta los protones. Cuando se dan dosis altas de aspirina, en realidad puede causar fiebre, debido a que el calor liberado de la cadena de transporte de electrones, en oposición a la acción antipirética de la aspirina visto con dosis más bajas. Además, la aspirina induce la formación de NO-radicales en el cuerpo, que se ha demostrado en ratones para tener un mecanismo independiente de la reducción de la inflamación. Esta reducción de la adhesión de leucocitos, que es un paso importante en la respuesta inmune a la infección; Sin embargo, hay pruebas insuficientes para demostrar que la aspirina ayuda a combatir las infecciones. Los datos más recientes sugieren también ácido salicílico y sus derivados modulan la señalización a través NF-kB. NF-kappa B, un complejo del factor de transcripción, desempeña un papel central en muchos procesos biológicos, incluyendo la inflamación.

La aspirina se descomponen fácilmente en el cuerpo para ácido salicílico, que en sí misma tiene propiedades antiinflamatorias, antipiréticas, y efectos analgésicos. En 2012, el ácido salicílico se encontró para activar AMPK, y esto ha sido sugerido como una posible explicación de algunos de los efectos tanto de ácido salicílico y ácido acetilsalicílico. La porción de la molécula de acetil aspirina no está exenta de sus propios objetivos. La acetilación de las proteínas celulares es un fenómeno bien establecido en la regulación de la función de las proteínas a nivel postraduccional. Estudios recientes han informado de la aspirina es capaz de acetilar varios otros objetivos además de isoenzimas de la COX. Estas reacciones de acetilación pueden explicar muchos hasta ahora inexplicables efectos de la aspirina.

Actividad hipotálamo-pituitario-adrenal

La aspirina, al igual que otros medicamentos que afectan la síntesis de prostaglandinas, tiene efectos profundos en el glándula pituitaria, que afecta indirectamente a un número de otras hormonas y funciones fisiológicas. Efectos sobre la hormona de crecimiento, prolactina, y TSH (con efecto relevante en T3 y T4) se observaron directamente. La aspirina reduce los efectos de vasopresina y aumenta los de naloxona sobre la secreción de ACTH y cortisol por la eje hipotálamo-pituitario-adrenal (eje HPA), que se ha sugerido que se produzca a través de una interacción con las prostaglandinas endógenas y su papel en la regulación del eje HPA.

Farmacocinética

El ácido salicílico es un ácido débil, y muy poco de él es ionizado en el estómago después de la administración oral. El ácido acetilsalicílico es poco soluble en el condiciones ácidas del estómago, lo que puede retrasar la absorción de altas dosis de ocho a 24 horas. El aumento del pH y mayor área de superficie de la intestino delgado hace que la aspirina que se absorbe rápidamente allí, que a su vez permite que más de la salicilato para disolver. Debido a la cuestión de la solubilidad, sin embargo, la aspirina se absorbe mucho más lentamente durante la sobredosis, y concentraciones plasmáticas pueden seguir aumentando durante hasta 24 horas después de la ingestión.

Acerca de 50-80% de salicilato en la sangre se une a la albúmina de proteína , mientras que el resto permanece en el, estado ionizado activo; proteína de unión es dependiente de la concentración. La saturación de sitios de unión conduce a más salicilato libre y aumento de la toxicidad. El volumen de distribución es de 0,1-0,2 l / kg. Acidosis aumenta el volumen de distribución debido a la mejora de la penetración en el tejido de salicilatos.

Hasta el 80% de las dosis terapéuticas de ácido salicílico es metaboliza en el hígado. Conjugación con formas de glicina ácido salicilúrico, y con ácido glucurónico forma de acilo salicílico y glucurónido fenólico. Estas rutas metabólicas sólo tienen una capacidad limitada. Pequeñas cantidades de ácido salicílico también son hidroxilados a gentísico ácido. Con grandes dosis de salicilatos, la cinética cambiar de primera a fin de orden cero, como las rutas metabólicas se saturan y renal la excreción se vuelve cada vez más importante.

Los salicilatos se excretan principalmente por los riñones como ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico libre (10%), fenol salicílico (10%), y glucurónidos de acilo (5%), ácido gentísico (<1%), y 2,3 ácido -dihydroxybenzoic. Cuando se ingieren pequeñas dosis (menos de 250 mg en un adulto), todas las vías proceden por cinética de primer orden, con una vida media de eliminación de aproximadamente 2,0 a 4,5 horas. Cuando se ingieren dosis más altas de salicilato (más de 4 g), la vida media se convierte en mucho más tiempo (15-30 horas), porque las vías de biotransformación que ver con la formación de ácido salicilúrico y glucurónido fenólico salicyl saturado. La excreción renal de ácido salicílico se vuelve cada vez más importante como las vías metabólicas se saturan, porque es extremadamente sensible a cambios en el pH urinario. Un aumento de 10 a 20 veces en el aclaramiento renal se produce cuando el pH de la orina se incrementa de 5 a 8. El uso de la alcalinización urinaria explota este aspecto particular de eliminación salicilato.

Historia

1923 advertisement

Los extractos de plantas, incluyendo sauce corteza y spiraea, de los cuales el ácido salicílico fue el ingrediente activo, se han sabido para ayudar a aliviar los dolores de cabeza, dolores y fiebres desde la antigüedad. El padre de la medicina moderna, Hipócrates , que vivió en algún momento entre 460 aC y 377 aC, dejó registros históricos que describen el uso de polvo de la corteza y las hojas del árbol de sauce para ayudar a estos síntomas.

Un químico francés, Charles Frederic Gerhardt, fue el primero en preparar el ácido acetilsalicílico en 1853. En el curso de su trabajo sobre la síntesis y propiedades de diversos anhídridos de ácido, mezcló cloruro de acetilo con un sodio sal de ácido salicílico ( salicilato de sodio). Una vigorosa reacción se produjo, y la masa fundida resultante pronto solidificó. Dado que no existía la teoría estructural en ese momento, Gerhardt llama el compuesto se obtiene "anhídrido acético salicílico" ( wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure ). Esta preparación de la aspirina ("salicílico-anhídrido acético") fue una de las muchas reacciones Gerhardt realizó por su papel en la anhídridos y él no persiguió más a fondo.

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Seis años más tarde, en 1859, von Gilm obtiene ácido acetilsalicílico analíticamente puro (que él llamó acetylierte Salicylsäure , acetilado ácido salicílico) por una reacción de ácido salicílico y cloruro de acetilo. En 1869, Schröder, Prinzhorn y Kraut repiten tanto de Gerhardt (de salicilato de sodio) y von Gilm del (de ácido salicílico) síntesis y concluyeron ambas reacciones dieron el mismo ácido acetilsalicílico compuesto. Ellos fueron los primeros en asignarle la estructura correcta con el grupo acetil conectado al oxígeno fenólico.

En 1897, los químicos que trabajan en Bayer AG producen una versión sintética alterada de salicina, derivado de la especie Filipendula ulmaria (reina de los prados), lo que causó malestar digestivo menos que puro ácido salicílico. La identidad del químico principal en este proyecto es un asunto de controversia. Bayer afirma el trabajo fue realizado por Felix Hoffmann, pero el químico judío Arthur Eichengrün más tarde afirmó que él era el investigador principal y los registros de su contribución fueron borrados bajo el nazi régimen. El nuevo fármaco, ácido acetilsalicílico formalmente, fue nombrado por la aspirina Bayer AG después de que el viejo botánico nombre para reina de los prados, ulmaria Spiraea . En 1899, Bayer estaba vendiendo por todo el mundo. El nombre se deriva de la aspirina "acetil" y Spirsäure , un antiguo nombre alemán para el ácido salicílico. La popularidad de la aspirina creció durante la primera mitad del siglo 20, estimulado por su supuesta eficacia en la raíz de la pandemia de gripe española de 1918. Sin embargo, la investigación reciente sugiere que el alto número de víctimas mortales de la gripe de 1918 se debe en parte a la aspirina, como las dosis utilizadas en ocasiones puede conducir a la toxicidad, líquido en los pulmones, y, en algunos casos, contribuir a las infecciones bacterianas secundarias y la mortalidad. La rentabilidad de aspirina condujo a una fuerte competencia y la proliferación de marcas de aspirina y los productos, sobre todo después de la patente estadounidense en manos de Bayer expiró en 1917.

La popularidad de la aspirina redujo después de los lanzamientos de mercado de paracetamol (acetaminofeno) en 1956 y el ibuprofeno en 1969. En los años 1960 y 1970, John Vane y otros descubrieron el mecanismo básico de los efectos de la aspirina, mientras que los ensayos clínicos y otros estudios de la década de 1960 a la 1980 estableció la eficacia de la aspirina como un agente anticoagulante que reduce el riesgo de coagulación enfermedades. Ventas Aspirina revivieron considerablemente en las últimas décadas del siglo 20, y siguen siendo fuertes en el siglo 21, debido a su uso generalizado como tratamiento preventivo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

Marca

Como parte de las reparaciones de guerra especificados en el 1919 Tratado de Versalles después de la rendición de Alemania después de la Primera Guerra Mundial, la aspirina (junto con la heroína) perdió su estatus como una marca registrada en Francia, Rusia, Reino Unido y Estados Unidos, donde se convirtió en un nombre genérico. Hoy en día, la aspirina es una palabra genérica en Australia, Francia, India, Irlanda, Nueva Zelanda, Pakistán , Jamaica, Colombia, Filipinas, Sudáfrica, el Reino Unido y los Estados Unidos. La aspirina, con una "A" mayúscula, sigue siendo una marca registrada de Bayer en Alemania, Canadá, México, y en más de 80 otros países, donde la marca es propiedad de Bayer, con ácido acetilsalicílico en todos los mercados, pero utilizando diferentes envases y física aspectos para cada uno.

Estado compendio

• Farmacopea de Estados Unidos
• Farmacopea Británica

Uso veterinario

La aspirina se utiliza a veces para el alivio del dolor o como un anticoagulante en la medicina veterinaria, principalmente en perros y caballos a veces, aunque nuevos medicamentos con menos efectos secundarios se utilizan generalmente, en su lugar. Tanto los perros y los caballos son susceptibles a los efectos secundarios gastrointestinales asociados con salicilatos, pero es un tratamiento conveniente para la artritis en los perros viejos, y se ha mostrado alguna promesa en casos de laminitis en caballos. La aspirina debe usarse en animales sólo bajo la supervisión directa de un veterinario; en particular, los gatos carecen de los conjugados glucurónidos que ayudan en la excreción de ácido acetilsalicílico, por lo que incluso dosis bajas potencialmente tóxico.