Aspirine

Aspirine

Systématique ( UICPA ) nom
2-acétoxybenzoïque acide
Les données cliniques
AHFS / Drugs.com	monographie
MedlinePlus	a682878
Chat de grossesse.	C ( UA ) D ( US )
Statut légal	U nscheduled ( UA ) GSL ( Royaume-Uni ) OTC ( US )
Routes	Le plus souvent par voie orale, également par voie rectale, acétylsalicylate de lysine peut être donné IV ou IM
Des données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	Rapidement et complètement absorbé
La liaison aux protéines	99,6%
Métabolisme	Hépatique
Demi-vie	Dose de 300 à 650 mg: 03.01 à 03.02 h 1 g dose: 5 h 2 g dose: 9 h
Excrétion	Rénal
Identificateurs
Numéro CAS	50-78-2 Y
Code ATC	A01 AD05 B01 AC06, N02 BA01
PubChem	CID 2244
DrugBank	DB00945
ChemSpider	2157 Y
UNII	R16CO5Y76E Y
KEGG	D00109 Y
ChEBI	CHEBI: 15365 Y
ChEMBL	CHEMBL25 Y
Synonymes	2-acetyloxybenzoic acide acétylsalicylate l'acide acétylsalicylique acide O-acétylsalicylique
données chimiques
Formule	C 9 H 8 O 4
Mol. masse	180,157 g / mol
SMILES O = C (Oc1ccccc1C (= O) O) C
InChI InChI = 1S / C9H8O4 / C1-6 (10) 13-8-5-3-2-4-7 (8) 9 (11) 12 / h2-5H, 1H3, (H, 11,12) Y Key: BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Y
Les données physiques
Densité	1,40 g / cm³
Faire fondre. point	136 ° C (277 ° F)
Point d'ébullition	140 ° C (284 ° F) (décomposition)
Solubilité dans l'eau	3 mg / ml (20 ° C)
Y (Qu'est-ce que c'est?) (Vérifier)

L'aspirine ( USAN), également connu comme l'acide acétylsalicylique ( / ə ˌ s ɛ t əl ˌ s æ l ɨ s ɪ l ɨ k / SET ə- -əl- SAL -i- SIL -ik; abrégée ASA), est un salicylate drogue, souvent utilisé comme un analgésique pour soulager les douleurs mineures, comme un antipyrétique pour réduire la fièvre, et comme un médicament anti-inflammatoire. L'aspirine a été isolé par Felix Hoffmann, un chimiste avec la société allemande Bayer en 1897.

L'acide salicylique, le métabolite principal de l'aspirine, est une partie intégrante du métabolisme humain et animal. Alors que chez l'homme une grande partie est attribuable à l'alimentation, une partie substantielle est synthétisé de façon endogène.

L'aspirine a également un antiplaquettaires effet en inhibant la production de thromboxane, qui, dans des circonstances normales se lie molécules plaquettes ensemble pour créer un patch sur les murs endommagés des vaisseaux sanguins. Parce que le patch plaquettaire peut devenir trop grand et bloquer également la circulation sanguine, localement et en aval, l'aspirine est également utilisé à long terme, à faibles doses, pour aider à prévenir les crises cardiaques , accidents vasculaires cérébraux , et formation de caillots sanguins chez les personnes à haut risque de développer des caillots sanguins. Il a également été établi que de faibles doses d'aspirine peuvent être donnés immédiatement après une crise cardiaque pour réduire le risque d'une autre crise cardiaque ou de la mort du tissu cardiaque. L'aspirine peut être efficace pour prévenir certains types de cancer, en particulier cancer colorectal.

Le principal des effets secondaires indésirables de l'aspirine sont pris par la bouche gastro-intestinal ulcères, saignement de l'estomac, et acouphènes, en particulier à des doses plus élevées. Chez les enfants et les adolescents, l'aspirine ne est plus indiquée pour contrôler symptômes pseudo-grippaux ou les symptômes de varicelle ou d'autres maladies virales, en raison du risque de Le syndrome de Reye.

L'aspirine est partie d'un groupe de médicaments appelés les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), mais diffère de la plupart des autres AINS dans la mécanisme d'action. Bien que cela, et d'autres dans son groupe appelé les salicylates, ont des effets similaires (antipyrétique, anti-inflammatoires, analgésiques) aux autres AINS et inhiber la même enzyme cyclooxygénase, l'aspirine (mais pas les autres salicylés) le fait d'une de façon irréversible et, contrairement à d'autres, affecte plus la variante de la COX-1 de la COX-2 de l'enzyme variante.

Aujourd'hui, l'aspirine est l'un des médicaments les plus utilisés dans le monde, avec une estimation de 40 000 tonnes de étant consommées chaque année. Dans les pays où l'aspirine est une marque déposée détenue par Bayer, le terme générique est l'acide acétylsalicylique (AAS).

L'usage médical

L'aspirine est utilisé dans le traitement d'un certain nombre de conditions, y compris la fièvre, la douleur, les maladies rhumatismales fièvre et inflammatoires, tels que la polyarthrite rhumatoïde, péricardite, et La maladie de Kawasaki. Des doses plus faibles de l'aspirine ont également montré pour réduire le risque de la mort d'une attaque cardiaque , ou le risque d' accident vasculaire cérébral dans certaines circonstances. Il existe certaines preuves que l'aspirine est efficace pour prévenir cancer colorectal, bien que les mécanismes de cet effet ne sont pas claires.

Douleur

Dans la plupart des cas, l'aspirine est considéré comme inférieur à ibuprofène pour soulager la douleur, car l'aspirine est plus susceptible de causer saignements gastro-intestinaux. L'aspirine est généralement inefficace pour les douleurs causées par les muscles crampes, ballonnements, distension gastrique, ou l'irritation aiguë de la peau. Comme avec les autres AINS, combinaisons de l'aspirine et la caféine fournissent légèrement supérieure soulagement de la douleur que l'aspirine seule. Formulations effervescentes de l'aspirine, tels que Alka-Seltzer ou Blowfish, soulager la douleur plus rapidement que l'aspirine sous forme de comprimés, ce qui les rend utiles pour le traitement de migraines.

Aspirine topique peut être efficace pour traiter certains types de la douleur neuropathique.

Mal de tête

L'aspirine, soit par lui-même ou dans la formulation combinée, traite efficacement certains types de maux de tête , mais son efficacité peut être discutable pour les autres. Les céphalées secondaires, ce qui signifie ceux causés par un autre trouble ou d'un traumatisme, doivent être traitées rapidement par un fournisseur de soins médicaux.

Parmi les maux de tête primaire, la Classification internationale des céphalées distinction entre céphalée de tension (le plus courant), la migraine, et maux de tête cluster. L'aspirine ou d'autres over-the-analgésiques en vente libre sont largement reconnues comme efficaces pour le traitement des céphalées de tension. L'aspirine, en particulier en tant que composant d'un / aspirine / formulation en caféine de l'acétaminophène (par exemple, Excedrin Migraine), est considéré comme un traitement de première intention dans le traitement de la migraine, et comparable à des doses plus faibles de sumatriptan. Il est très efficace pour arrêter les migraines quand ils sont d'abord début. Peu de données indiquent l'efficacité de l'aspirine pour le traitement de la céphalée vasculaire de Horton.

Fièvre

Comme sa capacité à contrôler la douleur, la capacité de l'aspirine pour contrôler la fièvre est due à son action sur le Système de prostaglandine par son inhibition irréversible de COX. Bien que l'utilisation de l'aspirine comme un antipyrétique chez les adultes est bien établi, de nombreuses sociétés médicales et les organismes de réglementation (y compris le Académie américaine des médecins de famille, le American Academy of Pediatrics et le États-Unis Food and Drug Administration) fortement déconseillé d'utiliser l'aspirine pour le traitement de la fièvre chez les enfants en raison du risque de Le syndrome de Reye, une maladie rare mais souvent fatale associée à l'utilisation de l'aspirine ou d'autres salicylates chez les enfants au cours des épisodes d'infection virale ou bactérienne. En raison du risque de syndrome de Reye chez les enfants, en 1986, le FDA a exigé l'étiquetage sur tous les médicaments contenant de l'aspirine déconseillant son utilisation chez les enfants et les adolescents.

Les crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux

Pour un sous-ensemble de la population, l'aspirine peut aider prévenir les crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux. En doses plus faibles, l'aspirine a été connu pour empêcher la progression de la maladie cardio-vasculaire existante, et de réduire la fréquence de ces événements pour ceux avec une histoire d'entre eux. (Ceci est connu comme la prévention secondaire.)

L'aspirine semble offrir peu d'avantages à ceux à faible risque de crise cardiaque ou d'une instance de course-pour, ceux sans histoire de ces événements ou d'une maladie préexistante. (Ce est ce qu'on appelle la prévention primaire.) Certaines études recommandent l'aspirine sur une base au cas par cas, tandis que d'autres ont suggéré que les risques d'autres événements, comme des saignements gastro-intestinaux, étaient suffisamment importantes pour compenser tout avantage potentiel, et a recommandé de ne pas utiliser l'aspirine en prévention primaire entièrement.

Pour compliquer l'utilisation de l'aspirine pour la prévention est le phénomène de résistance à l'aspirine. Pour les patients qui sont résistants, l'efficacité de l'aspirine est réduite, ce qui peut entraîner un risque accru d'accident vasculaire cérébral. Certains auteurs ont suggéré régimes de tests pour identifier les patients qui sont résistants à l'aspirine ou d'autres médicaments anti-thrombotiques (tels que clopidogrel).

L'aspirine a également été proposé en tant que composant d'un polypill pour la prévention des maladies cardiovasculaires.

Post-chirurgie

Après interventions percutanées coronaires (SIPC), telles que le placement d'un artère coronaire stent, un US Agence pour la recherche en santé et les lignes directrices de la qualité recommande que l'aspirine être pris indéfiniment. Fréquemment, l'aspirine est combiné avec un Un inhibiteur de récepteur de l'ADP, tels que clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor pour prévenir la formation de caillots sanguins. Cela se appelle la thérapie antiplaquettaire (DAPT). États-Unis et des lignes directrices de l'UE Plutôt en désaccord sur la durée, et pour quelles indications cette thérapie combinée doit être poursuivi après la chirurgie. Lignes directrices américaines recommandent DAPT pendant au moins 12 mois, tandis que les lignes directrices de l'UE recommandent DAPT pendant 6-12 mois après la drogue stent à élution. Cependant, ils sont d'accord que l'aspirine se poursuivre indéfiniment après DAPT est terminée.

La prévention du cancer

L'effet de l'aspirine sur le cancer a été largement étudiée, en particulier son effet sur le cancer colorectal (CRC). Multiple méta-analyses et des examens ont conclu que l'utilisation régulière d'aspirine réduit le risque à long terme de CRC incidence et la mortalité. Cependant, les relations de la dose d'aspirine et la durée d'utilisation des différents types de risque de CCR, y compris la mortalité, la progression, et l'incidence, ne sont pas bien définis. Bien que la majorité des données sur l'aspirine et le risque de CCR vient de études d'observation, plutôt que essais contrôlés randomisés (ECR), les données disponibles issues d'ECR suggère que l'utilisation à long terme de l'aspirine à faible dose peut être efficace pour prévenir certains types de CRC. Dans les lignes directrices sur ce sujet USPSTF 2007, l'utilisation de l'aspirine pour la prévention de la CRC a reçu une note «D», conseillant professionnels de la santé contre l'utilisation de l'aspirine régulièrement à cet effet.

D'autres utilisations

L'aspirine est un traitement de première ligne pour la fièvre et les douleurs articulaires symptômes de rhumatisme articulaire aigu. La thérapie dure souvent pendant une à deux semaines, et est rarement indiquée pour des périodes plus longues. Après la fièvre et la douleur ont disparu, l'aspirine ne est plus nécessaire, car il ne diminue pas l'incidence des complications cardiaques et résiduelle cardiopathie rhumatismale. Naproxen a été montré pour être aussi efficace que l'aspirine et moins toxiques, mais en raison de l'expérience clinique limitée, le naproxène ne est recommandée que comme traitement de deuxième ligne.

Avec la fièvre rhumatismale, La maladie de Kawasaki reste l'un des rares indications pour l'utilisation de l'aspirine chez les enfants, en dépit d'un manque de preuves de haute qualité pour son efficacité.

L'aspirine à faible dose supplémentation a des avantages modérés lorsqu'il est utilisé pour la prévention de la pré-éclampsie.

Résistance

Pour certaines personnes, l'aspirine n'a pas aussi forte un effet sur les plaquettes que pour d'autres, un effet connu comme résistance à l'aspirine ou d'insensibilité. Une étude a suggéré les femmes sont plus susceptibles d'être résistantes que les hommes, et, une étude globale différente de 2930 patients ont trouvé 28% étaient résistants. Une étude sur 100 patients italiens, d'autre part, constaté que, des 31% des sujets de l'aspirine résistant apparentes, seulement 5% étaient vraiment résistants, et les autres étaient non conforme. Une autre étude de 400 volontaires sains n'a trouvé aucun des sujets qui étaient vraiment résistants, mais certains avaient "pseudoresistance, reflétant retardé et réduit l'absorption du médicament."

Dosage

Comprimés d'aspirine Coated 325 mg

Adultes comprimés d'aspirine sont produites dans des tailles standardisées, qui varient légèrement d'un pays à l'autre, par exemple 300 mg en Grande-Bretagne et 325 mg aux États-Unis. Des doses plus faibles sont basés sur ces normes; par exemple de 75 et 81 mg comprimés sont utilisés (comprimés de 81 mg peuvent être désignés comme "baby-force" l'aspirine); il n'a pas de signification médicale dans la légère différence. D'intérêt historique, aux États-Unis, une dose de 325 mg est équivalent à l'historique 5- grain comprimé d'aspirine en usage avant le système métrique.

En général, pour les adultes, les doses sont prises quatre fois par jour pour la fièvre ou d'arthrite, avec des doses proches de la dose quotidienne maximale utilisée historiquement pour le traitement du rhumatisme articulaire aigu. Pour la prévention de l'infarctus du myocarde chez une personne atteinte de maladie coronarienne documentée ou suspectée, des doses beaucoup plus faibles sont prises une fois par jour.

Nouvelles recommandations de la Preventive Services Task Force des États-Unis sur l'utilisation de l'aspirine pour la prévention primaire de la maladie coronarienne encourager les hommes âgés de 45 à 79 et les femmes âgés de 55 à 79 à utiliser l'aspirine lorsque le bénéfice potentiel d'une réduction des infarctus du myocarde (MI) pour les hommes ou pour les femmes course l'emporte sur le risque potentiel d'une augmentation des hémorragies gastro-intestinales. L'étude WHI dit faible dose régulière (75 ou 81 mg) aspirine utilisateurs femmes avaient un risque 25% plus faible de décès par maladie cardiovasculaire et un risque 14% plus faible de décès de toute cause. Faible consommation d'aspirine à dose a également été associée à une tendance vers un risque plus faible d'événements cardiovasculaires, et les doses d'aspirine inférieures (75 ou 81 mg / jour) peuvent optimiser l'efficacité et la sécurité pour les patients nécessitant l'aspirine pour la prévention à long terme.

Chez les enfants atteints La maladie de Kawasaki, l'aspirine est pris à des doses en fonction du poids du corps, d'abord quatre fois par jour pendant deux semaines, puis à une dose inférieure une fois par jour pendant encore six à huit semaines.

Les effets indésirables

Contre-

L'aspirine ne doit pas être pris par des personnes qui sont allergiques à l'ibuprofène ou naproxène, ou qui ont l'intolérance salicylate ou plus généralisé drogues intolérance aux AINS, et il faut être prudent dans ceux avec l'asthme ou AINS précipité bronchospasme. En raison de son effet sur la muqueuse de l'estomac, les fabricants recommandent personnes ulcères peptiques, légère le diabète , ou gastrite consulter un médecin avant d'utiliser l'aspirine. Même si aucune de ces conditions ne est présente, le risque de saignement de l'estomac est encore augmenté lorsque l'aspirine est pris avec alcool ou la warfarine. Les patients atteints d'hémophilie ou d'autres tendances hémorragiques ne devraient pas prendre d'aspirine ou d'autres salicylates. L'aspirine est connue pour causer anémie hémolytique chez les personnes qui ont la maladie génétique glucose-6-phosphate déshydrogénase, en particulier à fortes doses et selon la sévérité de la maladie. L'utilisation de l'aspirine pendant la fièvre de la dengue ne est pas recommandé en raison de la tendance accrue de saignements. Les personnes atteintes de une maladie rénale, hyperuricémie, ou la goutte ne doit pas prendre de l'aspirine car elle inhibe la capacité des reins à excréter acide urique, et donc peuvent exacerber ces conditions. L'aspirine ne doit pas être administré aux enfants ou adolescents pour contrôler les symptômes du rhume ou de la grippe, comme cela a été lié avec Le syndrome de Reye.

Gastrointestinal

l'utilisation de l'aspirine a été montré pour augmenter le risque de saignements gastro-intestinaux. Bien que certains formulations à enrobage entérique de l'aspirine sont annoncés comme étant «doux à l'estomac", dans une étude, enrobage entérique ne semble pas réduire ce risque. La combinaison de l'aspirine avec d'autres AINS a également été montré pour augmenter encore ce risque. Utilisation de l'aspirine en association avec clopidogrel ou warfarine augmente également le risque de saignement gastro-intestinal supérieur.

En plus de enrobage entérique, "tampon" est les autres principales sociétés mises ont utilisé pour tenter d'atténuer le problème de saignements gastro-intestinaux. Les agents tampons sont destinés à fonctionner en empêchant l'aspirine de se concentrer dans les parois de l'estomac, bien que les bienfaits de l'aspirine tamponnée sont contestés. Presque ne importe quel agent tampon utilisé dans les antiacides peut être utilisé; Bufferin, par exemple, utilise MgO. Autres préparations utilisent _CaCO3.

Prendre avec la vitamine C est un procédé de protection de la muqueuse gastrique, plus récemment étudiée. Prenant doses égales de vitamine C et de l'aspirine diminue le montant des dommages à l'estomac qui se produit par rapport à la prise d'aspirine seule.

Effets centraux

De fortes doses de salicylate, un métabolite de l'aspirine, ont été proposés pour provoquer acouphènes (bourdonnements dans les oreilles) sur la base des expériences sur des rats, par l'intermédiaire de l'action sur l'acide arachidonique et Récepteurs NMDA cascade.

Le syndrome de Reye

Le syndrome de Reye, une maladie rare mais grave caractérisé par aiguë encéphalopathie et foie gras, peut se produire lorsque les enfants ou adolescents sont donnés l'aspirine pour une fièvre ou d'autres maladies ou infections. De 1981 à 1997, 1 207 cas de syndrome de Reye à moins de 18 patients ont été signalés aux États-Unis Centers for Disease Control and Prevention. Parmi ceux-ci, 93% ont déclaré être malade dans les trois semaines l'apparition du syndrome de Reye précédentes, le plus souvent avec un infection des voies respiratoires, la varicelle ou la diarrhée . Salicylates étaient détectables dans 81,9% des enfants pour qui les résultats des tests ont été signalés. Après l'association entre le syndrome de Reye et l'aspirine a été signalé, et les mesures de sécurité pour l'empêcher (y compris une L'avertissement de Surgeon General, et les changements à l'étiquetage des médicaments) ont été mis en œuvre, l'aspirine prise par les enfants a considérablement diminué aux États-Unis, tout comme le nombre de cas signalés de syndrome de Reye contenant de l'aspirine; une baisse similaire a été trouvé dans le Royaume-Uni après mises en garde contre l'utilisation d'aspirine pédiatrique ont été émises. Les É.U Food and Drug Administration recommande désormais l'aspirine (ou produits contenant de l'aspirine) ne doit pas être accordée à toute personne de moins de 12 ans qui a de la fièvre, et les Britanniques Médicaments et produits de santé Agence de réglementation recommande que les enfants de moins de 16 ans ne devraient pas prendre d'aspirine, si ce ne est sur les conseils d'un médecin.

Urticaire et gonflement

Pour un petit nombre de personnes, la prise d'aspirine peut entraîner des symptômes ressemblant à une réaction allergique, y compris urticaire, l'enflure et des maux de tête. La réaction est causée par le salicylate et l'intolérance ne est pas un vrai allergie , mais plutôt une incapacité à métaboliser même de petites quantités d'aspirine, d'où un surdosage .

Autres effets néfastes

L'aspirine peut induire œdème de Quincke (gonflement des tissus de la peau) chez certaines personnes. Dans une étude, angio-oedème est apparu un à six heures après l'ingestion d'aspirine dans certains des patients. Toutefois, lorsque l'aspirine a été pris seul, il n'a pas provoqué de l'œdème de Quincke chez ces patients; l'aspirine avait été prise en combinaison avec un autre médicament induite par les AINS lorsque œdème de Quincke est apparu.

L'aspirine provoque un risque accru de microbleeds cérébrales ayant l'apparence sur IRM de 5 à 10 mm ou moins, hypo (trous noirs) patchs. Ces microbleeds cérébrales sont importantes, car elles se produisent souvent avant l'AVC ischémique ou hémorragie intracérébrale, Maladie de Binswanger et la maladie d'Alzheimer .

Une étude d'un groupe avec une dose moyenne de l'aspirine de 270 mg par jour a estimé une augmentation du risque absolu moyenne en hémorragie intracérébrale (HIC) de 12 événements par 10 000 personnes. En comparaison, la réduction du risque absolu d'infarctus du myocarde estimé était de 137 événements par 10 000 personnes, et une réduction de 39 événements par 10 000 personnes dans un accident ischémique cérébral. Dans les cas où l'ICH a déjà eu lieu, les résultats de l'utilisation de l'aspirine à une mortalité plus élevée, avec une dose d'environ 250 mg par jour entraîne une risque relatif de décès dans les trois mois après l'ICH d'environ 2,5 (de 95% intervalle de confiance de 01/03 à 04/06).

L'aspirine et autres AINS peuvent causer en induisant une hyperkaliémie hyporenin état hypoaldosteronic par inhibition de la synthèse des prostaglandines; Toutefois, ces agents ne causent généralement pas hyperkaliémie par eux-mêmes dans le cadre de la fonction rénale normale et l'état euvolemic.

L'aspirine peut provoquer des saignements prolongés après des opérations pour un maximum de 10 jours. Dans une étude, 30 de 6499 patients chirurgicales électives doivent réinterventions pour contrôler le saignement. Vingt avaient saignements diffus et 10 avaient des saignements d'un site. Diffuse, mais pas discrète, des saignements a été associée à l'utilisation de l'aspirine préopératoire seul ou en combinaison avec d'autres AINS dans 19 des patients hémorragiques 20 diffuses.

Dose excessive

Surdosage aspirine peut être aiguë ou chronique. En cas d'intoxication aiguë, une seule dose importante est prise; à une intoxication chronique, supérieures aux doses habituelles sont prises sur une période de temps. Surdosage aigu a une Le taux de mortalité de 2%. Surdosage chronique est plus souvent mortelle, avec un taux de 25% de mortalité; surdosage chronique peut être particulièrement grave chez les enfants. La toxicité est géré avec un certain nombre de traitements potentiels, y compris charbon actif, le dextrose par voie intraveineuse et une solution saline normale, bicarbonate de sodium, et la dialyse. Le diagnostic de l'empoisonnement implique généralement la mesure de salicylate de plasma, le métabolite actif de l'aspirine, par des méthodes spectrophotométriques automatisés. niveaux de salicylate de plasma dans la gamme générale 30-100 mg / l après doses thérapeutiques habituelles, de 50 à 300 mg / l chez les patients prenant des doses élevées et de 700 à 1400 mg / l suite d'un surdosage. Salicylate est également produite à la suite de l'exposition à le sous-salicylate de bismuth, le salicylate de méthyle et le salicylate de sodium.

Interactions

L'aspirine est connue pour interagir avec d'autres médicaments. Par exemple, acétazolamide et chlorure d'ammonium sont connus pour augmenter l'effet enivrant de salicylates, et l'alcool augmente également le saignement gastro-intestinal associée à ces types de médicaments. L'aspirine est connue pour déplacer un certain nombre de médicaments à partir de sites de liaison de protéines dans le sang, y compris la antidiabétiques tolbutamide et chlorpropamide, le immunosuppresseur le méthotrexate, la phénytoïne, probénécide, l'acide valproïque (ainsi que interférant avec oxydation bêta, une partie importante du métabolisme de valproate) et tout AINS. Les corticostéroïdes peuvent également réduire la concentration de l'aspirine. L'ibuprofène peut annuler l'effet antiplaquettaire de l'aspirine utilisée pour cardioprotection et la prévention des accidents vasculaires cérébraux. L'activité pharmacologique des spironolactone peut être réduite en prenant de l'aspirine, et l'aspirine est connue pour rivaliser avec pénicilline G pour la sécrétion tubulaire rénale. L'aspirine peut également inhiber l'absorption de vitamine C .

Propriétés chimiques

L'acide acétylsalicylique (ASA) se décompose rapidement dans des solutions de l'acétate d'ammonium ou du les acétates, les carbonates , des citrates ou des hydroxydes des métaux alcalins . ASA est stable dans l'air sec, mais peu à peu hydrolyse en contact avec l'humidité pour acétiques et salicyliques acides . En solution avec les alcalis, l'hydrolyse se déroule rapidement et les solutions limpides formée peut être constituée entièrement de l'acétate et le salicylate.

Propriétés physiques

L'aspirine, un acétyl dérivé de l'acide salicylique, est un blanc, cristallin, substance faiblement acide, avec un point de fusion de 136 ° C (277 ° F), et un point de 140 ° C (284 ° F) d'ébullition.

Synthèse

La synthèse de l'aspirine est classé comme un réaction d'estérification. L'acide salicylique est traité avec l'anhydride acétique, un dérivé d'acide, ce qui provoque une réaction chimique qui transforme de l'acide salicylique un groupe hydroxyle dans une groupe ester (R-OH → _R-OCOCH3). Ce procédé donne de l'aspirine et de l'acide acétique , qui est considéré comme un sous-produit de cette réaction. De petites quantités d' acide sulfurique (et parfois l'acide phosphorique ) sont presque toujours utilisés en tant que catalyseur . Cette méthode est couramment utilisé dans les laboratoires d'enseignement de premier cycle.

Mécanisme de réaction

Les formulations contenant des concentrations élevées d'aspirine sentent souvent comme vinaigre car l'aspirine peut se décomposer par hydrolyse dans des conditions humides, ce qui donne salicylique et les acides acétiques .

La constante de dissociation acide ( _{pK a)} à l'acide acétylsalicylique est de 3,5 à 25 °.

Polymorphisme

Le polymorphisme, ou la capacité d'une substance à former plus d'un la structure cristalline, est importante dans le développement d'ingrédients pharmaceutiques. Beaucoup de médicaments reçoivent l'approbation réglementaire pour seulement une forme cristalline simple ou polymorphe. Pendant longtemps, seulement une structure cristalline de l'aspirine a été connu. Que l'aspirine pourrait avoir une deuxième forme cristalline a été suspectée depuis les années 1960. Le second polymorphe insaisissable a été découvert par Vishweshwar et ses collègues en 2005, et les détails fins structurelles ont été données par Bond et al. Un nouveau type de cristal a été trouvé après la tentative de co-cristallisation de l'aspirine et lévétiracétam à chaud l'acétonitrile. La forme II ne est stable à 100 ° K et revient pour former I à température ambiante. Dans le (sans ambiguïté) forme I, deux molécules forment salicylique centrosymétrique des dimères par l'intermédiaire du des groupes acétyle avec la (acide) proton de méthyle de carbonyle liaisons hydrogène, et dans la forme II nouvellement revendiquée, chaque molécule salicylique forme les mêmes liaisons hydrogène avec deux molécules voisins au lieu d'un. En ce qui concerne les liaisons hydrogène formées par les acides carboxyliques des groupes, les deux polymorphes forment des structures dimères identiques.

Mécanisme d'action

Découverte du mécanisme

En 1971, la Colombie- pharmacologue John Robert Vane, alors employé par le Collège royal des chirurgiens à Londres, a montré l'aspirine a supprimé la production de prostaglandines et thromboxanes. Pour cette découverte, il a reçu le 1982 Prix Nobel de physiologie ou médecine, en collaboration avec Sune Bergström et K. Bengt I. Samuelsson. En 1984, il a été fait Knight Bachelor.

Suppression des prostaglandines et thromboxanes

La capacité de l'aspirine pour supprimer la production de prostaglandines et les thromboxanes est due à son inactivation irréversible de la cyclooxygénase (PTGS) enzyme nécessaire pour la synthèse de prostaglandines et de thromboxane. L'aspirine agit comme un agent d'acétylation lorsqu'un groupe acétyle est lié de manière covalente à un résidu de serine dans le site actif de l'enzyme PTGS. Cela rend l'aspirine différent des autres AINS (comme le diclofénac et ibuprofène), qui sont des inhibiteurs réversibles.

À faible dose, l'utilisation de l'aspirine à long terme de manière irréversible bloque la formation de thromboxane A ₂ dans plaquettes, produisant un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire. Cette propriété antithrombotique fait l'aspirine utile pour réduire l'incidence des crises cardiaques. 40 mg d'aspirine par jour est capable d'inhiber une grande proportion de la thromboxane A ₂ maximale de presse provoqué aiguë, avec la synthèse de la prostaglandine I2 étant peu affectée; Toutefois, des doses plus élevées d'aspirine sont nécessaires pour atteindre une inhibition supplémentaire.

Les prostaglandines, locaux hormones produites dans l'organisme, ont des effets divers, y compris la transmission d'informations de la douleur du cerveau, de la modulation thermostat hypothalamique et l'inflammation. Thromboxanes sont responsables de l'agrégation des plaquettes qui forment la formation de caillots sanguins. Les crises cardiaques sont causées principalement par des caillots de sang, et de faibles doses d'aspirine sont considérées comme une intervention médicale efficace pour aiguë d'infarctus du myocarde . Est un effet secondaire indésirable de l'action anticoagulant efficace de l'aspirine qu'il peut causer des saignements excessifs.

COX-1 et COX-2 inhibition

Il existe au moins deux types différents de cyclooxygénase: COX-1 et COX-2. L'aspirine inhibe de manière irréversible de la COX-1 et modifie l'activité enzymatique de la COX-2. COX-2 produit normalement prostanoïdes, dont la plupart sont pro-inflammatoires. L'aspirine modifié PTGS2 produit lipoxines, dont la plupart sont anti-inflammatoires. Les nouveaux AINS, Inhibiteurs COX-2 (coxibs), ont été développés pour inhiber ne PTGS2, avec l'intention de réduire l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux.

Cependant, plusieurs des nouveaux inhibiteurs de la COX-2, tels que rofécoxib (Vioxx), ont été retirés récemment, après que la preuve que les inhibiteurs PTGS2 augmentent le risque de crise cardiaque et d' accident vasculaire cérébral . Les cellules endothéliales qui tapissent la microvascularisation dans le corps sont proposées pour exprimer PTGS2, et, en inhibant sélectivement PTGS2, la production de prostaglandines (spécifiquement, PGI2; prostacycline) est régulée à la baisse par rapport aux niveaux de thromboxane, comme PTGS1 dans les plaquettes ne est pas affectée. Ainsi, l'effet anticoagulant de protection PGI2 est retiré, ce qui augmente le risque de thrombus et les crises cardiaques associés et d'autres problèmes circulatoires. Depuis plaquettes ont pas d'ADN, ils sont incapables de synthétiser nouvelle PTGS fois l'aspirine a inhibé de façon irréversible l'enzyme, une différence importante avec les inhibiteurs réversibles.

Des mécanismes supplémentaires

L'aspirine a été démontré qu'ils ont au moins trois modes d'action. Il découple la phosphorylation oxydative dans les mitochondries cartilagineux (et hépatique), par diffusion à partir de l'espace intérieur de la membrane en tant que support arrière de protons dans la matrice mitochondriale, où il se ionise à nouveau pour libérer des protons. En bref, les tampons de l'aspirine et transporte les protons. Lorsque de fortes doses d'aspirine sont donnés, il peut effectivement provoquer de la fièvre, du fait de la chaleur libérée par la chaîne de transport d'électrons, par opposition à l'action antipyrétique vu de l'aspirine avec des doses plus faibles. En outre, l'aspirine induit la formation de NO-radicaux dans le corps, qui ont été montrés dans des souris pour avoir un mécanisme indépendant de la réduction de l'inflammation. Cette adhérence de leucocytes réduit, ce qui constitue une étape importante dans la réponse immunitaire à l'infection; Toutefois, il existe des preuves actuellement insuffisante pour montrer que l'aspirine aide à combattre l'infection. Des données plus récentes suggèrent également de l'acide salicylique et ses dérivés moduler la signalisation par NF-kB. NF-kB, un complexe de facteurs de transcription, joue un rôle central dans de nombreux processus biologiques, y compris l'inflammation.

L'aspirine est facilement décomposé dans le corps l'acide salicylique, qui lui-même a des propriétés anti-inflammatoire, antipyrétique, et des effets analgésiques. En 2012, l'acide salicylique a été trouvé pour activer AMP-activated protein kinase, ce qui a été suggéré comme une explication possible pour certains des effets à la fois de l'acide salicylique et de l'aspirine. Le acétyle portion de la molécule d'aspirine ne est pas sans ses propres cibles. Acétylation des protéines cellulaires est un phénomène bien établi dans la régulation de la fonction des protéines au niveau post-traductionnelle. Des études récentes ont signalé l'aspirine peut acétyler plusieurs autres cibles en plus des isoenzymes COX. Ces réactions d'acétylation peuvent expliquer de nombreux effets inexpliqués jusqu'ici de l'aspirine.

Activité hypothalamo-hypophyso-surrénalien

L'aspirine, comme d'autres médicaments affectant la synthèse des prostaglandines, a des effets profonds sur la glande pituitaire, ce qui affecte indirectement un certain nombre d'autres hormones et les fonctions physiologiques. Effets sur l'hormone de croissance, la prolactine, et TSH (avec effet significatif sur T3 et T4) ont été observées directement. L'aspirine réduit les effets de vasopressine et augmente ceux des naloxone sur la sécrétion de ACTH et par le cortisol axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA), qui a été suggéré de se produire par une interaction avec les prostaglandines endogènes et leur rôle dans la régulation de l'axe HPA.

Pharmacocinétique

L'acide salicylique est un acide faible, et très peu de celui-ci est ionisé dans le l'estomac après administration orale. L'acide acétylsalicylique est peu soluble dans le les conditions acides de l'estomac, ce qui peut retarder l'absorption de doses élevées de huit à 24 heures. Le pH accru et une plus grande surface de la intestin grêle provoque l'aspirine pour y être absorbé rapidement, ce qui permet à plus de la salicylate de se dissoudre. En raison de la question de la solubilité, cependant, l'aspirine est absorbée beaucoup plus lentement au cours de surdosage, et les concentrations plasmatiques peuvent continuer à augmenter jusqu'à 24 heures après l'ingestion.

A propos de 50-80% de salicylate dans le sang est lié à l'albumine protéines , tandis que le reste demeure dans l'état actif ionisé; La liaison aux protéines est dépendante de la concentration. La saturation des sites de liaison conduit à plus de salicylate libre et une toxicité accrue. Le volume de distribution est 0,1 à 0,2 l / kg. L'acidose augmente le volume de distribution à cause de l'amélioration de la pénétration tissulaire de salicylates.

Autant que 80% des doses thérapeutiques d'acide salicylique est métabolisé dans le foie. Conjugaison avec formes de glycine salicylurique acide, et acide glucuronique il forme salicylique et acyle phénolique glucuronide. Ces voies métaboliques ne ont qu'une capacité limitée. De petites quantités d'acide salicylique sont également à hydroxylés l'acide gentisique. Avec de grandes doses de salicylate, la cinétique passer de premier ordre à l'ordre zéro, comme voies métaboliques deviennent saturés et rénale excrétion devient de plus en plus importante.

Salicylates sont excrétés principalement par les reins que l'acide salicylurique (75%), l'acide salicylique libre (10%), le phénol salicylique (10%), et glucuronides acyle (5%), l'acide gentisique (<1%), et L'acide 2,3-dihydroxybenzoïque. Lorsque de petites doses (moins de 250 mg à un adulte) sont ingérés, toutes les voies procèdent par cinétique du premier ordre, avec une demi-vie d'élimination d'environ 2,0 à 4,5 heures. Lorsque des doses plus élevées de salicylate sont ingérés (plus de 4 g), la demi-vie est beaucoup plus longue (de 15 à 30 heures), du fait que les voies de biotransformation concernés par la formation d'acide salicylique et salicylurique glucuronide phénolique devenir saturé. L'excrétion rénale de l'acide salicylique devient de plus en plus important car les voies métaboliques deviennent saturés, car il est extrêmement sensible aux changements de pH urinaire. Une augmentation de 10 à 20 fois de la clairance rénale survient lorsque le pH urinaire est augmentée de 5 à 8. L'utilisation de l'alcalinisation urinaire exploite cet aspect particulier de l'élimination salicylate.

Histoire

1923 annonce

Les extraits de plantes, y compris le saule écorce et spirée, dont l'acide salicylique était l'ingrédient actif, avaient été connus pour aider à soulager les maux de tête, des douleurs et fièvres depuis l'antiquité. Le père de la médecine moderne, Hippocrate , qui vivait quelque part entre 460 avant JC et 377 avant JC, a laissé des documents historiques décrivant l'utilisation de poudre faite à partir de l'écorce et les feuilles de l'arbre de saule pour aider ces symptômes.

Un chimiste français, Charles Frédéric Gerhardt, a été le premier pour préparer l'acide acétylsalicylique en 1853. Au cours de ses travaux sur la synthèse et les propriétés de différents anhydrides d'acide, il a mélangé le chlorure d'acétyle avec un sodium sel de l'acide salicylique ( salicylate de sodium). Une réaction vigoureuse a suivi, et la masse fondue résultant bientôt solidifié. Depuis aucune théorie structurale existait à cette époque, Gerhardt appelé le composé, il a obtenu "l'anhydride acétique salicylique" ( wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure ). Cette préparation de l'aspirine ("salicylique-anhydride acétique") était l'une des nombreuses réactions Gerhardt menée pour son article sur anhydrides et il n'a pas poursuivi plus loin.

Publicité pour l'aspirine, l'héroïne, Lycetol et Salophen

Six ans plus tard, en 1859, von Gilm obtenu l'acide acétylsalicylique analytiquement pur (qu'il appelle acetylierte Salicylsäure , acétyle acide salicylique) par une réaction de l'acide salicylique et de chlorure d'acétyle. En 1869, Schröder, Prinzhorn et Kraut répétées fois Gerhardt (de salicylate de sodium) et von Gilm de (à partir de l'acide salicylique) synthèses et a conclu deux réactions ont donné le même acide acétylsalicylique composé. Ils étaient d'abord lui assigner la structure correcte avec le groupe acétyle relié à l'oxygène phénolique.

En 1897, les chimistes travaillant à Bayer AG produit une version synthétique modifiée de la salicine, dérivé de l'espèce Filipendula ulmaria (reine des prés), qui a causé moins bouleversé digestif que pur l'acide salicylique. L'identité du chimiste de plomb sur ce projet est un sujet de controverse. Bayer affirme le travail a été fait par Felix Hoffmann, mais le chimiste juif Arthur Eichengrün prétendu plus tard qu'il était l'enquêteur et les dossiers de sa contribution plomb ont été radiées en vertu de la nazie régime. Le nouveau médicament, l'acide acétylsalicylique formellement, a été nommé par l'aspirine Bayer AG après la vieille botanique nom pour la reine des prés, ulmaria Spiraea . En 1899, Bayer a été le vendre dans le monde entier. Le nom est dérivé de l'aspirine "acétyle" et Spirsäure , un ancien nom allemand de l'acide salicylique. La popularité de l'aspirine a augmenté au cours de la première moitié du 20e siècle, stimulée par son efficacité supposée dans le sillage de la pandémie de grippe espagnole de 1918. Toutefois, des recherches récentes suggèrent que le nombre de décès élevé de la grippe de 1918 a été en partie due à l'aspirine, comme les doses utilisées peuvent parfois conduire à une toxicité, liquide dans les poumons, et, dans certains cas, contribuent à des infections bactériennes secondaires et la mortalité. La rentabilité de l'aspirine a conduit à une concurrence féroce et la prolifération de marques et de produits aspirine, surtout après le brevet américain détenu par Bayer a expiré en 1917.

La popularité de l'aspirine a diminué après les mises en marché du paracétamol (acétaminophène) en 1956 et l'ibuprofène en 1969. Dans les années 1960 et 1970, John Vane et d'autres ont découvert le mécanisme de base des effets de l'aspirine, alors que les essais cliniques et autres études des années 1960 à la 1980 a établi l'efficacité de l'aspirine en tant qu'agent anticoagulant qui réduit le risque de maladies de la coagulation. Ventes aspirine relancé considérablement dans les dernières décennies du 20ème siècle, et restent fortes dans le 21e siècle, en raison de son utilisation généralisée comme traitement préventif pour les crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux.

Marque déposée

Dans le cadre de réparations de guerre énumérés dans le 1919 Traité de Versailles suite à la capitulation de l'Allemagne après la Première Guerre mondiale, l'aspirine (avec l'héroïne) a perdu son statut de marque déposée en France, la Russie, le Royaume-Uni, et les Etats-Unis, où il est devenu un nom générique. Aujourd'hui, l'aspirine est un mot générique en Australie, France, Inde, Irlande, Nouvelle-Zélande, le Pakistan , la Jamaïque, la Colombie, les Philippines, l'Afrique du Sud, le Royaume-Uni et les États-Unis. L'aspirine, avec un «A» majuscule, reste une marque déposée de Bayer en Allemagne, au Canada, au Mexique et dans plus de 80 autres pays, où la marque est la propriété de Bayer, en utilisant de l'acide acétylsalicylique dans tous les marchés, mais en utilisant des emballages différents et physique aspects pour chaque.

État Compendial

• United States Pharmacopeia
• Pharmacopée britannique

Usage vétérinaire

L'aspirine est parfois utilisé pour le soulagement de la douleur ou comme un anticoagulant en médecine vétérinaire, principalement chez les chiens et les chevaux, parfois, bien que de nouveaux médicaments avec moins d'effets secondaires sont généralement utilisés, à la place. Les deux chiens et les chevaux sont sensibles aux effets secondaires gastro-intestinaux associés à salicylates, mais il est commode pour un traitement de l'arthrite chez les chiens âgés, et ont montré une certaine promesse dans le cas de la fourbure chez les chevaux. L'aspirine ne doit être utilisé chez les animaux que sous la surveillance directe d'un vétérinaire; en particulier, les chats manquent glycuroconjugués qui aident dans l'excrétion de l'aspirine, faisant même de faibles doses potentiellement toxiques.